Un anillo betalactámico ( β-lactámico ) es una lactama de cuatro miembros . [1] Una lactama es una amida cíclica , y las beta -lactamas se denominan así porque el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono β en relación con el carbonilo. El β-lactámico más simple posible es la 2-azetidinona . Los betalactámicos son unidades estructurales importantes de los medicamentos, como se manifiesta en muchos antibióticos betalactámicos [2] Hasta 1970, la mayor parte de la investigación sobre betalactámicos se centró en los grupos de penicilina y cefalosporina , pero desde entonces se ha descrito una amplia variedad de estructuras. .[3] [4]
El anillo β-lactámico forma parte de la estructura central de varias familias de antibióticos , siendo las principales las penicilinas , las cefalosporinas , los carbapenémicos y los monobactámicos , por lo que también se denominan antibióticos β-lactámicos . Casi todos estos antibióticos actúan inhibiendo la biosíntesis de la pared celular bacteriana. Esto tiene un efecto letal sobre las bacterias , aunque cualquier población de bacterias dada normalmente contendrá un subgrupo que es resistente a los antibióticos β-lactámicos. La resistencia bacteriana ocurre como resultado de la expresión de uno de los muchos genes para la producción deβ-lactamasas , una clase de enzimas que rompen el anillo β-lactámico. Se han documentado más de 1800 enzimas β-lactamasas diferentes en varias especies de bacterias. [5] Estas enzimas varían ampliamente en su estructura química y eficiencias catalíticas. [6] Cuando las poblaciones bacterianas tienen estos subgrupos resistentes, el tratamiento con β-lactámicos puede hacer que la cepa resistente se vuelva más prevalente y, por lo tanto, más virulenta. Los antibióticos derivados de β-lactámicos pueden considerarse una de las clases de antibióticos más importantes, pero son propensos a la resistencia clínica. El β-lactámico exhibe sus propiedades antibióticas al imitar el sustrato natural d-Ala-d-Ala para el grupo de enzimas conocidas como proteínas de unión a penicilina.(PBP), que tienen como función entrecruzar la parte de peptidoglicano de la pared celular de la bacteria. [7]
El primer β-lactámico sintético fue preparado por Hermann Staudinger en 1907 mediante la reacción de la base de Schiff de anilina y benzaldehído con difenilceteno [8] [9] en una cicloadición [2+2] (Ph indica un grupo funcional fenilo):
La síntesis de β-lactámicos de Breckpot [13] produce β-lactámicos sustituidos mediante la ciclación de ésteres de beta-aminoácidos mediante el uso de un reactivo de Grignard . [14] El reactivo de Mukaiyama también se utiliza en la síntesis de Breckpot modificada. [13]
Debido a la tensión del anillo , las β-lactamas se hidrolizan más fácilmente que las amidas lineales o las lactamas más grandes. Esta cepa aumenta aún más por la fusión a un segundo anillo, como se encuentra en la mayoría de los antibióticos β-lactámicos. Esta tendencia se debe a que el carácter amida del β-lactámico se reduce por la aplanaridad del sistema. El átomo de nitrógeno de una amida ideal tiene hibridación sp 2 debido a la resonancia , y los átomos hibridados sp 2 tienen geometría de enlace plano trigonal . A medida que la tensión del anillo impone una geometría de enlace piramidal al átomo de nitrógeno, la resonancia del enlace amida se reduce y el carbonilo se vuelve más cetónico .-me gusta. El premio Nobel Robert Burns Woodward describió un parámetro h como una medida de la altura de la pirámide trigonal definida por el nitrógeno (como el vértice ) y sus tres átomos adyacentes. h corresponde a la fuerza del enlace β-lactámico con números más bajos (más planos, más como amidas ideales) que son más fuertes y menos reactivos. [15] Los monobactámicos tienen valores de h entre 0,05 y 0,10 angstroms (Å). Los cefemos tienen valores de h de 0,20 a 0,25 Å. Los penams tienen valores en el rango de 0,40 a 0,50 Å, mientras que los carbapenems y clavams tienen valores de 0,50 a 0,60 Å, siendo los betalactámicos más reactivos hacia la hidrólisis. [dieciséis]