Brachyury (del griego βραχύς , "corto" y ουρά , "cola") es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el TBXT (factor T-box transcripción T) gen . [5] [6] Brachyury funciona como un factor de transcripción dentro de la familia de genes T-box . [7] Se han encontrado homólogos de Brachyury en todos los animales bilaterianos que se han examinado, así como en el cnidario de agua dulce Hydra . [7]
TBXT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | TBXT , T, homólogo de brachyury (ratón), SAVA, TFT, factor de transcripción de brachyury T, factor de transcripción T-box T, T | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 601397 MGI : 98472 HomoloGene : 2393 GeneCards : TBXT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Cró 6: 166,16 - 166,17 Mb | Crónicas 17: 8,43 - 8,44 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Historia
La mutación brachyury fue descrita por primera vez en ratones por Nadezhda Alexandrovna Dobrovolskaya-Zavadskaya en 1927 como una mutación que afectaba la longitud de la cola y las vértebras sacras en animales heterocigotos. En los animales homocigotos, la mutación brachyury es letal alrededor del día embrionario 10 debido a defectos en la formación del mesodermo , la diferenciación de la notocorda y la ausencia de estructuras posteriores a la yema de la extremidad anterior (Dobrovolskaïa-Zavadskaïa, 1927). El nombre brachyury proviene del griego brakhus que significa corto y oura que significa cola.
En 2018, HGNC actualizó el nombre del gen humano de T a TBXT , presumiblemente para superar las dificultades asociadas con la búsqueda de un símbolo genético de una sola letra. Se supone que la nomenclatura del ratón también se actualizará a su debido tiempo.
El gen T de ratón fue clonado por Bernhard Herrmann y colegas [8] y demostró que codifica un factor de transcripción nuclear embrionario de 436 aminoácidos . T se une a un elemento de ADN específico, una secuencia casi palindrómica TCACACCT a través de una región en su N-terminal, llamada T-box. T es el miembro fundador de la familia T-box que en los mamíferos consta actualmente de 18 genes T-box.
La estructura cristalina de la proteína brachyury humana fue resuelta en 2017 por Opher Gileadi y sus colegas del Structural Genomics Consortium en Oxford. [9]
Papel en el desarrollo
El gen brachyury parece tener un papel conservado en la definición de la línea media de un organismo bilateral, [10] y, por tanto, en el establecimiento del eje anteroposterior; esta función es evidente en cordados y moluscos. [11] Su papel ancestral, o al menos el papel que juega en los Cnidaria, parece estar en la definición del blastoporo . [7] También define el mesodermo durante la gastrulación. [12] Las técnicas basadas en el cultivo de tejidos han demostrado que una de sus funciones puede ser controlar la velocidad de las células cuando abandonan la línea primitiva. [13] [14] Efectúa la transcripción de genes necesarios para la formación del mesodermo y la diferenciación celular . [ aclaración necesaria ]
También se ha demostrado que Brachyury ayuda a establecer el plano vertebral cervical durante el desarrollo fetal. El número de vértebras cervicales está muy conservado entre todos los mamíferos; sin embargo, una mutación espontánea de displasia vertebral y espinal (VSD) en este gen se ha asociado con el desarrollo de seis o menos vértebras cervicales en lugar de las siete habituales. [15]
Expresión
En los ratones, la T se expresa en la masa celular interna del embrión en etapa de blastocisto (pero no en la mayoría de las células madre embrionarias de ratón ) seguida de la línea primitiva (ver imagen). En el desarrollo posterior, la expresión se localiza en el nodo y la notocorda.
En Xenopus laevis, Xbra (el homólogo de Xenopus T , también recientemente rebautizado como t ) se expresa en la zona marginal mesodérmica del embrión pre-gástrico seguido de localización en el blastoporo y notocorda en la etapa de gástrula media.
Ortólogos
El ortólogo de Danio rerio se conoce como ntl (sin cola)
Papel en la enfermedad
Cáncer
Brachyury está implicado en el inicio y / o progresión de varios tipos de tumores, incluidos cordoma, tumores de células germinales , hemangioblastoma , GIST , cáncer de pulmón , carcinoma de células pequeñas del pulmón, cáncer de mama , cáncer de colon , carcinoma hepatocelular , cáncer de próstata y carcinoma escamoso oral. [dieciséis]
En el cáncer de mama, la expresión de braquuria se asocia con recurrencia, metástasis y reducción de la supervivencia. [17] [18] [19] [20] También se asocia con resistencia al tamoxifeno [21] ya la quimioterapia citotóxica. [17]
En el cáncer de pulmón, la expresión de braquuria se asocia con recurrencia y disminución de la supervivencia. [22] [23] [24] [25] También se asocia con resistencia a la quimioterapia citotóxica, [26] radiación, [27] e inhibidores de la quinasa EGFR. [22]
En el cáncer de próstata, la expresión de braquuria se asocia con puntuación de Gleason, invasión perineural, e invasión capsular. [28]
Además de su papel en los cánceres comunes, la braquuria se ha identificado como un marcador de diagnóstico definitivo, un impulsor clave y un objetivo terapéutico para el cordoma , un tumor maligno poco común que surge de las células notocordales remanentes alojadas en las vértebras. La evidencia sobre el papel de la braquuria en el cordoma incluye:
- La braquuria se expresa en gran medida en todos los cordomas excepto en el subtipo desdiferenciado, que representa menos del 5% de los casos [29].
- La duplicación de la línea germinal del gen brachyury es responsable del cordoma familiar. [30]
- Un SNP de la línea germinal en la braquuria está presente en el 97% de los pacientes con cordoma. [31]
- Las amplificaciones somáticas de la braquuria se observan en un subconjunto de cordomas esporádicos por aneuploidía o duplicación focal. [32]
- Brachyury es el gen más selectivamente esencial en cordoma en relación con otros tipos de cáncer. [33]
- Brachyury se asocia con un superenhancer grande en tumores de cordoma y líneas celulares, y es el factor de transcripción asociado a superenhancer más expresado. [33]
Brachyury es un factor importante en la promoción de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT). Las células que sobreexpresan la braquuria tienen una expresión regulada a la baja de la molécula de adhesión E-cadherina , lo que les permite someterse a EMT. Este proceso está mediado, al menos parcialmente, por los factores de transcripción AKT [34] y Snail. [35]
La sobreexpresión de braquuria se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular (HCC, también llamado hepatoma maligno), un tipo común de cáncer de hígado. Si bien la braquuria promueve la EMT, también puede inducir la metástasis de las células de HCC. La expresión de Brachyury es un biomarcador de pronóstico para el HCC, y el gen puede ser un objetivo para los tratamientos del cáncer en el futuro. [34]
Otras enfermedades
La sobreexpresión de braquuria puede desempeñar un papel en la EMT asociada con enfermedades benignas como la fibrosis renal . [35]
Papel como diana terapéutica
Debido a que la braquuria se expresa en tumores pero no en tejidos adultos normales, se ha propuesto como un objetivo farmacológico potencial con aplicabilidad en todos los tipos de tumores. En particular, los péptidos específicos de la braquuria se presentan en los receptores HLA de las células en las que se expresa, lo que representa un antígeno específico del tumor. Se han desarrollado varias vacunas terapéuticas que están destinadas a estimular una respuesta inmune a las células que expresan braquuria. [dieciséis]
Ver también
- Proteína Homeobox NANOG
- POU5F1
- SOX2
- MIXL1
- GSC
- Factores de transcripción
- Red reguladora de genes
- Bioinformática
- Cordoma
Referencias
- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000164458 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000062327 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada del Atlas de proteínas para Brachyury
- Entrada de Mouse Genome Informatics para Brachyury
- Entrada InterPro del Instituto Europeo de Bioinformática para Brachyury
- Información hipervinculada sobre la entrada de proteínas para Brachyury
- Entrada del gen Xenbase para Brachyury
- Ubicación del genoma humano T y página de detalles del gen T en UCSC Genome Browser .