El receptor 1 de cisteinil leucotrienos , también denominado CYSLTR1 , es un receptor de cisteinil leucotrienos (LT) (ver leucotrienos # Cisteinil leucotrienos ). CYSLTR1, al unirse a estos LT de cisteinilo (CysLT; es decir, LTC4 , LTD4 y, en mucha menor medida, LTE4 ) contribuye a mediar varias reacciones alérgicas e hipersensibilidad en humanos, así como modelos de reacciones en otros animales.
El gen CysLTR1 humano se asigna al cromosoma X en la posición Xq13-Xq21, contiene tres exones con todo el marco de lectura abierto ubicado en el exón 3 y codifica una proteína compuesta por 337 aminoácidos . La región promotora del gen CYSLTR1 está distanciada de 665 a 30 pb corriente arriba de su sitio de inicio de la transcripción. [4] [5] [6]
El ARNm de CYSLTR1 se expresa en el músculo liso pulmonar , macrófagos pulmonares , monocitos , eosinófilos , basófilos , neutrófilos , plaquetas , células T , linfocitos B , células madre hematopoyéticas pluripotentes ( CD34 +), mastocitos , páncreas , intestino delgado , próstata , células intersticiales de la mucosa nasal , las células del músculo liso de las vías respiratorias, los fibroblastos bronquiales ycélulas endoteliales . [4] [5] [7]
CysLTR1 es un receptor acoplado a proteína G que se une y cuando se une a sus ligandos CysLT activa la subunidad alfa Gq y / o la subunidad Ga de su proteína G acoplada, según el tipo de célula. Al actuar a través de estas proteínas G y sus subunidades, el CysLTR1 unido al ligando activa una serie de vías que conducen a la función celular (consulte la función # de la subunidad alfa de Gq y la función # de la subunidad Ga para obtener más detalles); el orden de potencia de los cysLT en la estimulación de CysLTR1 es LTD4> LTC4> LTE4 [6] con LTE4 probablemente sin suficiente potencia para tener mucha actividad que opera a través de CysLTR1 in vivo. [5]
La activación de CysLTR1 por LTC4 y / o LTD4 en modelos animales y seres humanos causa: broncoconstricción de las vías respiratorias e hipersensibilidad a agentes de broncoconstricción tales como histamina ; aumento de la permeabilidad vascular, edema, afluencia de eosinófilos y neutrófilos, proliferación del músculo liso, depósito de colágeno y fibrosis en varios sitios de tejido; y secreción de mucina por células caliciformes , metaplasia de células caliciformes e hipertrofia de células epiteliales en las membranas del sistema respiratorio. [6] El modelo animal y el tejido humano ( estudios preclínicos ) implican que los antagonistas de CysLTR1 tienen efectos protectores / reparadores en modelos de lesión cerebral (traumatismo, isquemia- e inducida por frío), esclerosis múltiple , encefalomielitis autoinmune , enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson . [8] La activación de CysLTR1 también se asocia en modelos animales con la disminución de la barrera hematoencefálica (es decir, aumentando la permeabilidad de los capilares cerebrales a elementos de los elementos solubles de la sangre) así como con la promoción del movimiento de leucocitos de la sangre a los tejidos cerebrales; Estos efectos pueden aumentar el desarrollo y la frecuencia de ataques epilépticos , así como la entrada de virus transmitidos por leucocitos como el VIH-1 en el tejido cerebral. [8]
Se ha observado una mayor expresión de CysLTR1 en carcinoma de células de transición de vejiga urinaria , neuroblastoma y otros cánceres de cerebro, cáncer de próstata, cáncer de mama y cáncer colorrectal (CRC); de hecho, la expresión del tumor CysLTR1 se asocia con un pronóstico de supervivencia pobre en pacientes con cáncer de mama y CCR, y los inhibidores de fármacos de CysLTR1 bloquean el crecimiento in vivo e in vivo (modelo animal) de células y tumores de CCR, respectivamente. Los efectos pro-cancerígenos de CysLTR1 en el CCR aparecen debido a su capacidad para regular al alza las vías que aumentan la proliferación y supervivencia de las células del CCR. [9] [10]