Proteína de unión al elemento regulador del esterol
Las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles ( SREBP ) son factores de transcripción que se unen a la secuencia de ADN del elemento regulador de esteroles TCACNCCAC. Las SREBP de mamíferos están codificadas por los genes SREBF1 y SREBF2 . Los SREBP pertenecen a la clase de factores de transcripción de cremallera de leucina básica-hélice-bucle-hélice . [2] Los SREBP no activados se unen a la envoltura nuclear y al retículo endoplásmico membranas En células con niveles bajos de esteroles, las SREBP se escinden en un dominio N-terminal soluble en agua que se transloca al núcleo. Estos SREBP activados luego se unen a secuencias de ADN de elementos reguladores de esteroles específicos, lo que aumenta la síntesis de enzimas involucradas en la biosíntesis de esteroles. [3] [4] Los esteroles, a su vez, inhiben la escisión de SREBP y, por lo tanto, la síntesis de esteroles adicionales se reduce a través de un circuito de retroalimentación negativa.
Las proteínas SREB se requieren indirectamente para la biosíntesis de colesterol y para la biosíntesis de ácidos grasos y la absorción . Estas proteínas funcionan con el elemento regulador asimétrico de esteroles (StRE). Las SREBP tienen una estructura similar a las proteínas E-box- binding helix-loop-helix (HLH). Sin embargo, a diferencia de las proteínas HLH que se unen a la caja E, un residuo de arginina se reemplaza con tirosina, lo que las hace capaces de reconocer los StRE y, por lo tanto, regular la biosíntesis de la membrana. [6]
Las células animales mantienen niveles adecuados de lípidos intracelulares (grasas y aceites) en circunstancias muy diversas ( homeostasis de lípidos ). [7] [8] [9] Por ejemplo, cuando los niveles de colesterol celular caen por debajo del nivel necesario, la célula produce más enzimas necesarias para producir colesterol. Un paso principal en esta respuesta es producir más transcritos de ARNm que dirigen la síntesis de estas enzimas . Por el contrario, cuando hay suficiente colesterol alrededor, la célula deja de producir esos ARNm y el nivel de las enzimas cae. Como resultado, la célula deja de producir colesterol una vez que tiene suficiente.
Una característica notable de esta maquinaria de retroalimentación reguladora se observó por primera vez para la vía SREBP: la proteólisis intramembrana regulada (RIP). Posteriormente, se descubrió que RIP se usa en casi todos los organismos, desde bacterias hasta seres humanos, y regula una amplia gama de procesos que van desde el desarrollo hasta la neurodegeneración.
Una característica de la vía SREBP es la liberación proteolítica de un factor de transcripción unido a la membrana, SREBP. La escisión proteolítica lo libera para moverse a través del citoplasma hacia el núcleo. Una vez en el núcleo, SREBP puede unirse a secuencias de ADN específicas (los elementos reguladores de esteroles o SRE) que se encuentran en las regiones de control de los genes que codifican las enzimas necesarias para producir lípidos. Esta unión al ADN conduce a una mayor transcripción de los genes diana .
La proteína precursora de SREBP de ~120 kDa está anclada en las membranas del retículo endoplásmico (RE) y la envoltura nuclear en virtud de dos hélices que atraviesan la membrana en el medio de la proteína . El precursor tiene una orientación de horquilla en la membrana, de modo que tanto el dominio del factor de transcripción amino-terminal como el dominio regulador COOH-terminal miran hacia el citoplasma . Las dos hélices que atraviesan la membrana están separadas por un bucle de unos 30 aminoácidos que se encuentra en la luz del RE. Se necesitan dos escisiones proteolíticas específicas del sitio separadas para la liberación del dominio amino-terminal transcripcionalmente activo. Estos clivajes son llevados a cabo por dos proteasas distintas., denominada proteasa del sitio 1 ( S1P ) y proteasa del sitio 2 ( S2P ).
