La hipermetilación de la isla CpG es una aberración de control epigenético que es importante para la inactivación de genes en las células cancerosas . Se ha descrito hipermetilación de islas CpG en casi todos los tipos de tumores . Muchas vías celulares importantes , como la reparación del ADN ( hMLH1 , por ejemplo), el ciclo celular ( p14ARF ), la apoptosis ( DAPK ) y la adherencia celular ( CDH1 , CDH13 ), son inactivadas por esta lesión epigenética. [1]La hipermetilación está relacionada con proteínas de unión a metilo , metiltransferasas de ADN e histona desacetilasa , pero el grado en el que este proceso silencia selectivamente los genes supresores de tumores sigue siendo un campo de estudio vibrante. La lista de genes hipermetilados está creciendo y se están realizando estudios funcionales y genéticos para determinar qué eventos de hipermetilación son relevantes para la tumorigénesis . Se necesitará investigación básica y traslacional para comprender los mecanismos y roles de la hipermetilación de la isla CpG en el cáncer.
El primer descubrimiento de metilación en una isla CpG de un gen supresor de tumores en humanos fue el del gen del retinoblastoma (Rb) en 1989. [2] Esto fue solo unos años después de que se descubriera la primera mutación oncogénica en un tumor primario humano. El descubrimiento de la inactivación asociada a la metilación del gen Von Hippel-Lindau (VHL) revivió la idea de que la hipermetilación del promotor de la isla CpG es un mecanismo para inactivar genes en el cáncer. [3] El silenciamiento epigenético del cáncer en su estado actual nació en los laboratorios de Baylin y Jones, [3]donde se demostró que la hipermetilación de la isla CpG era un mecanismo de inactivación común del gen supresor de tumores p16INK4a . La introducción de la PCR específica de metilación y la modificación con bisulfito de sodio agregaron herramientas al cinturón de la investigación de la epigenética del cáncer, [3] [4] y la lista de genes candidatos con metilación aberrante de sus islas CpG ha ido creciendo desde entonces. [5] Inicialmente, la presencia de alteraciones en el perfil de metilación del ADN en el cáncer se consideró como una hipometilación global del genoma que conduciría a una sobreexpresión masiva de oncogenes con una isla CpG normalmente hipermetilada. [6]Últimamente, esto se considera un escenario incompleto, a pesar de que la idea de que el genoma de la célula cancerosa sufre una reducción de su contenido de 5-metilcitosina en comparación con su célula madre normal es correcta. [5] En los tejidos normales, la gran mayoría de las islas CpG están completamente sin metilar con algunas excepciones. [1] La asociación del silenciamiento transcripcional de los genes supresores de tumores con la hipermetilación es la base sobre la que se basa este subconjunto de la epigenética del cáncer.
En una célula normal, la isla CpG se hypomethylated , [7] y el resto del genoma está metilado. Es evidente que la hipometilación de la isla CpG en células normales no proporciona ningún obstáculo estérico adicional para la unión futura. La mayoría de los pares de CpG en mamíferos se modifican químicamente por la unión covalente de un grupo metilo a la posición C5 del anillo de citosina . [8] Esta modificación se distribuye por todo el genoma y reprime la transcripción. Una isla CpG es una citosina y una guanina unidas por unfosfato en una secuencia repetida. Estos son puntos críticos genéticos, ya que son sitios de metilación activa . La expresión de un gen es específica de tejido , lo que conduce a variaciones en la función del tejido. La metilación de un gen previene la expresión de un gen de una manera particular.
La razón por la que la metilación es casi exclusiva de los dinucleótidos CpG es la simetría del dinucleótido. Esto permite la conservación durante la división celular y es un sello distintivo de las modificaciones epigenéticas.