La transposición de Curtius (o reacción de Curtius o degradación de Curtius ), definida por primera vez por Theodor Curtius en 1885, es la descomposición térmica de una acilazida en un isocianato con pérdida de nitrógeno gaseoso. [1] [2] El isocianato luego sufre el ataque de una variedad de nucleófilos como agua, alcoholes y aminas , para producir una amina primaria, un carbamato o un derivado de urea, respectivamente. [3] Se han publicado varias reseñas. [4][5]
Reordenamiento de Curtius | |
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Lleva el nombre de | Theodor Curtius |
Tipo de reacción | Reacción de reordenamiento |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reordenamiento de curtius |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000054 |
![Esquema resumido del reordenamiento de Curtius](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/b/be/Curtius_rearrangement_rxn.png/600px-Curtius_rearrangement_rxn.png)
Preparación de acil azida
La acil azida se prepara habitualmente a partir de la reacción de cloruros de ácido o anídridos [6] con azida sódica o trimetilsilil azida . [7] Las acilazidas también se obtienen al tratar acilhidrazinas con ácido nitroso . [8] Alternativamente, la acil azida se puede formar mediante la reacción directa de un ácido carboxílico con difenilfosforil azida (DPPA). [9]
![Methods of forming acyl azides from carboxylic acids](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/02/Acyl_azide_formation.png/400px-Acyl_azide_formation.png)
Mecanismo de reacción
Se creía que la transposición de Curtius era un proceso de dos pasos, con la pérdida de nitrógeno gaseoso formando un acil nitreno , seguido de la migración del grupo R para dar el isocianato . Sin embargo, investigaciones recientes han indicado que la descomposición térmica es un proceso concertado , con ambos pasos sucediendo juntos, debido a la ausencia de cualquier inserción de nitreno o subproductos de adición observados o aislados en la reacción. [10] Los cálculos termodinámicos también apoyan un mecanismo concertado. [11]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/5/53/Curtius_rearrangement_mech_concerted.png/500px-Curtius_rearrangement_mech_concerted.png)
La migración se produce con la retención total de la configuración en el grupo R. La aptitud migratoria del grupo R es aproximadamente terciario> secundario ~ arilo> primario. A continuación, el isocianato formado puede hidrolizarse para dar una amina primaria o sufrir un ataque nucleófilo con alcoholes y aminas para formar carbamatos y derivados de urea, respectivamente.
Modificaciones
La investigación ha demostrado que la transposición de Curtius es catalizada por los ácidos de Brønsted [12] y Lewis , a través de la protonación o coordinación del átomo de oxígeno acilo, respectivamente. Por ejemplo, Fahr y Neumann han demostrado que el uso de trifluoruro de boro o catalizador de tricloruro de boro reduce la temperatura de descomposición necesaria para la transposición en aproximadamente 100 ° C y aumenta significativamente el rendimiento del isocianato. [13]
Reordenamiento fotoquímico
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/6/61/Curtius_rearrangement_photochemical_mech.png/525px-Curtius_rearrangement_photochemical_mech.png)
También es posible la descomposición fotoquímica de la acil azida. [14] Sin embargo, el reordenamiento fotoquímico no está concertado y, en cambio, ocurre por un intermedio de nitreno , formado por la ruptura del enlace N-N débil y la pérdida de gas nitrógeno. El nitreno altamente reactivo puede sufrir una variedad de reacciones de nitreno, como la inserción y adición de nitreno , dando productos secundarios no deseados. [15] En el siguiente ejemplo, el intermedio de nitreno se inserta en uno de los enlaces C – H del disolvente ciclohexano para formar N-ciclohexilbenzamida como subproducto.
![Insertion of nitrene formed by photochemical Curtius rearrangement](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/9/9a/Curtius_rearrangement_nitrene_insertion.png/450px-Curtius_rearrangement_nitrene_insertion.png)
Variaciones
Degradación Darapsky
En una variación llamada degradación de Darapsky , [16] o síntesis de Darapsky , se produce un reordenamiento de Curtius como uno de los pasos en la conversión de un α-cianoéster en un aminoácido . La hidrazina se usa para convertir el éster en una acilhidrazina , que se hace reaccionar con ácido nitroso para dar la acilazida. Al calentar la azida en etanol se obtiene el carbamato de etilo mediante la transposición de Curtius. La hidrólisis ácida produce la amina del carbamato y el ácido carboxílico del nitrilo simultáneamente, dando el aminoácido producto. [17]
![Scheme of the Darapsky amino acid synthesis](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/0/0f/Darapsky_amino_acid_synthesis.png/800px-Darapsky_amino_acid_synthesis.png)
Reacción más dura
La migración fotoquímica similar a Curtius y el reordenamiento de una azida fosfínica forma un metafosfonimidato [18] en lo que también se conoce como la reacción de Harger (llamada así por el Dr. Martin Harger de la Universidad de Leicester ). [19] A esto le sigue la hidrólisis, en el ejemplo siguiente con metanol , para dar un fosfonamidato.
![Scheme of the Harger reaction](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/c/ca/Harger_reaction_scheme.png/550px-Harger_reaction_scheme.png)
A diferencia del reordenamiento de Curtius, hay una selección de grupos R en la azida fosfínica que pueden migrar. Harger ha descubierto que los grupos alquilo migran preferentemente a grupos arilo, y esta preferencia aumenta en el orden metilo
Aplicaciones sintéticas
La transposición de Curtius tolera una gran variedad de grupos funcionales y tiene una utilidad sintética significativa, ya que se pueden incorporar muchos grupos diferentes dependiendo de la elección del nucleófilo utilizado para atacar el isocianato.
Por ejemplo, cuando se lleva a cabo en presencia de terc -butanol , la reacción genera Boc - protegidos aminas, intermedios útiles en la síntesis orgánica . [21] [22] Asimismo, cuando la reacción de Curtius se realiza en presencia de alcohol bencílico , se forman aminas protegidas con Cbz . [23]
La transposición de Curtius se utiliza en la síntesis de los fármacos tranilcipromina , candesartan , bromadol , tergurida , bencidamina , gabapentina , igmesine y tecadenoson .
Triquinaceno
RB Woodward y col. usó la transposición de Curtius como uno de los pasos en la síntesis total del poliquinano triquinaceno en 1964. Después de la hidrólisis del éster en el intermedio ( 1 ), se efectuó una transposición de Curtius para convertir los grupos de ácido carboxílico en ( 2 ) en metilo grupos carbamato ( 3 ) con 84% de rendimiento. Luego, los pasos posteriores dieron triquinaceno ( 4 ). [24]
![The Curtius reaction in Woodward's total synthesis of triquinacene](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/2/21/Woodward_triquinacene_curtius_rearr.png/600px-Woodward_triquinacene_curtius_rearr.png)
Oseltamivir
En su síntesis del fármaco antiviral oseltamivir , también conocido como Tamiflu, Ishikawa et al. utilizó el reordenamiento de Curtius en uno de los pasos clave para convertir la acil azida en el grupo amida en la molécula diana. En este caso, el isocianato formado por la transposición es atacado por un ácido carboxílico para formar la amida. Las reacciones subsiguientes podrían llevarse a cabo todas en el mismo recipiente de reacción para dar el producto final con un rendimiento total del 57%. Un beneficio importante de la reacción de Curtius destacado por los autores fue que podía llevarse a cabo a temperatura ambiente, minimizando el riesgo de calentamiento. El esquema en general fue altamente eficiente, requiriendo solo tres operaciones de “un solo recipiente” para producir este importante y valioso medicamento utilizado para el tratamiento de la influenza aviar . [25]
![The Curtius rearrangement in the Ishikawa total synthesis of oseltamivir](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/d/d1/Ishikawa_oseltaimvir_curtius_rearr.png/750px-Ishikawa_oseltaimvir_curtius_rearr.png)
Dievodiamina
La dievodiamina es un producto natural de la planta Evodia rutaecarpa, que se usa ampliamente en la medicina tradicional china . La síntesis total de dievodiamina sin grupos protectores de Unsworth et al. Utiliza la transposición de Curtius en el primer paso de la síntesis, catalizada por trifluoruro de boro . El isocianato activado luego reacciona rápidamente con el anillo de indol en una reacción de sustitución aromática electrófila para dar la amida con un rendimiento del 94%, y las etapas posteriores dan dievodamina. [26]
![The Curtius rearrangement in the total synthesis of Dievodiamine](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/5/51/Dievodiamine_curtius_rearr.png/910px-Dievodiamine_curtius_rearr.png)
Ver también
- Reordenamiento de Beckmann
- Degradación de Bergmann
- Reordenamiento de Hofmann
- Reordenamiento de pérdida
- Reacción de Schmidt
- Reordenamiento de Tiemann
- Reordenamiento de Neber
- Reordenamiento de Wolff
Referencias
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enlaces externos
- "Mecanismo en movimiento: reordenamiento de Curtius" .