Las ciclofilinas (CYP) son una familia de proteínas que reciben su nombre de su capacidad para unirse a la ciclosporina (ciclosporina A), un inmunosupresor que generalmente se usa para suprimir el rechazo después de los trasplantes de órganos internos . [1] Se encuentran en todos los dominios de la vida. Estas proteínas tienen actividad peptidil prolil isomerasa , que cataliza la isomerización de enlaces peptídicos de forma trans a forma cis en los residuos de prolina y facilita el plegamiento de proteínas .
Ciclofilina tipo peptidil-prolil cis-trans isomerasa / CLD | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identificadores | ||||||||
Símbolo | Pro_isomerasa | |||||||
Pfam | PF00160 | |||||||
Clan pfam | CL0475 | |||||||
InterPro | IPR002130 | |||||||
PROSITE | PDOC00154 | |||||||
SCOP2 | 1cyh / SCOPe / SUPFAM | |||||||
|
La ciclofilina A es una proteína citosólica y muy abundante. La proteína pertenece a una familia de isoenzimas , incluidas las ciclofilinas B y C, y la proteína relacionada con la ciclofilina de las células asesinas naturales . [2] [3] [4] Se han encontrado isoformas principales dentro de células individuales, incluso dentro del retículo endoplásmico , y algunas incluso son secretadas .
Ciclofilinas de mamíferos
Los genes humanos que codifican proteínas que contienen el dominio de ciclofilina incluyen:
- PPIA , PPIB , PPIC , PPID , PPIE , PPIF , PPIG , PPIH
- PPIL1 , PPIL2 , PPIL3 , PPIL4 , PPIAL4 , PPIL6
- PPWD1
Ciclofilina A
La ciclofilina A (CYPA) también conocida como peptidilprolil isomerasa A (PPIA), que se encuentra en el citosol , tiene una estructura de barril beta con dos hélices alfa y una hoja beta . Otras ciclofilinas tienen estructuras similares a la ciclofilina A. El complejo ciclosporina-ciclofilina A inhibe una fosfatasa dependiente de calcio / calmodulina , calcineurina , cuya inhibición se cree que suprime el rechazo de órganos al detener la producción de moléculas proinflamatorias TNF alfa e interleucina. 2 .
También se sabe que la ciclofilina A es reclutada por la poliproteína Gag durante la infección por el virus VIH-1 , y su incorporación en nuevas partículas de virus es esencial para la infectividad del VIH-1. [5]
Ciclofilina D
La ciclofilina D (PPIF, tenga en cuenta que la literatura es confusa, la ciclofilina mitocondrial está codificada por el gen PPIF), que se encuentra en la matriz de las mitocondrias , es solo un modulador, pero puede ser o no un componente estructural de la transición de la permeabilidad mitocondrial. poro . [6] [7] La apertura de los poros aumenta la permeabilidad de la membrana interna mitocondrial , permite la entrada de moléculas citosólicas en la matriz mitocondrial , aumenta el volumen de la matriz y altera la membrana externa mitocondrial. Como resultado, las mitocondrias caen en un trastorno funcional, por lo que la apertura del poro juega un papel importante en la muerte celular . Se cree que la ciclofilina D regula la apertura del poro porque la ciclosporina A, que se une a CyP-D, inhibe la apertura del poro.
Sin embargo, las mitocondrias obtenidas de los quistes de Artemia franciscana, no exhiben el poro de transición de la permeabilidad mitocondrial [8] [9]
Significación clínica
Enfermedades
La sobreexpresión de ciclofilina A se ha relacionado con una respuesta deficiente a enfermedades inflamatorias, la progresión o metástasis del cáncer y el envejecimiento. [10]
Ciclofilinas como dianas farmacológicas
Los inhibidores de la ciclofilina, como la ciclosporina , se están desarrollando para tratar enfermedades neurodegenerativas . [11] La inhibición de la ciclofilina también puede ser una terapia para las enfermedades hepáticas. [12]
Referencias
- ^ Stamnes MA, Rutherford SL, Zuker CS (septiembre de 1992). "Ciclofilinas: una nueva familia de proteínas implicadas en el plegamiento intracelular". Trends Cell Biol . 2 (9): 272–6. doi : 10.1016 / 0962-8924 (92) 90200-7 . PMID 14731520 .
- ^ Trandinh CC, Pao GM, Saier MH (diciembre de 1992). "Relaciones estructurales y evolutivas entre las inmunofilinas: dos familias ubicuas de peptidil-prolil cis-trans isomerasas". FASEB J . 6 (15): 3410–20. doi : 10.1096 / fasebj.6.15.1464374 . PMID 1464374 .
- ^ Galat A (septiembre de 1993). "Peptidilprolina cis-trans-isomerasas: inmunofilinas" . EUR. J. Biochem . 216 (3): 689–707. doi : 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18189.x . PMID 8404888 .
- ^ Hacker J, Fischer G (noviembre de 1993). "Inmunofilinas: relación estructura-función y posible papel en la patogenicidad microbiana". Mol. Microbiol . 10 (3): 445–56. doi : 10.1111 / j.1365-2958.1993.tb00917.x . PMID 7526121 .
- ^ Thali M, Bukovsky A, Kondo E y col. (24 de noviembre de 1994). "Asociación funcional de ciclofilina A con viriones del VIH-1". Naturaleza . 372 (6504): 363–365. doi : 10.1038 / 372363a0 . PMID 7969495 .
- ^ Basso E, Fante L, Fowlkes J, Petronilli V, Forte MA, Bernardi P (mayo de 2005). "Propiedades del poro de transición de permeabilidad en mitocondrias desprovistas de ciclofilina D" . J. Biol. Chem . 280 (19): 18558–61. doi : 10.1074 / jbc.C500089200 . PMID 15792954 .
- ^ Doczi J, Turiák L, Vajda S, et al. (Febrero de 2011). "Contribución compleja de la ciclofilina D a la transición de la permeabilidad inducida por Ca2 + en las mitocondrias del cerebro, en relación con el estado bioenergético" . J. Biol. Chem . 286 (8): 6345–53. doi : 10.1074 / jbc.M110.196600 . PMC 3057831 . PMID 21173147 .
- ^ Menze MA, Hutchinson K, Laborde SM, Hand SC (julio de 2005). "Transición de la permeabilidad mitocondrial en el crustáceo Artemia franciscana: ausencia de un poro regulado por calcio frente al almacenamiento profundo de calcio". Soy. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol . 289 (1): R68–76. doi : 10.1152 / ajpregu.00844.2004 . PMID 15718386 . S2CID 8352110 .
- ^ Konràd C, Kiss G, Töröcsik B, et al. (Marzo de 2011). "Una secuencia distinta en la translocasa de nucleótidos de adenina de embriones de Artemia franciscana se asocia con insensibilidad al bongkrekate y efectos atípicos de los nucleótidos de adenina en la captación y secuestro de Ca2 +" . FEBS J . 278 (5): 822–36. doi : 10.1111 / j.1742-4658.2010.08001.x . PMID 21205213 .
- ^ Nigro, P; Pompilio, G; Capogrossi, MC (2013). "Ciclofilina A: un jugador clave para la enfermedad humana" . Enfermedad y muerte celular . 4 (10): e888. doi : 10.1038 / cddis.2013.410 . PMC 3920964 . PMID 24176846 .
- ^ J&J se dirige a enfermedades degenerativas en asociación con inhibidores de ciclofilina. Dan Stanton. 08-dic-2015
- ^ Naoumov, Nikolai V. (noviembre de 2014). "Inhibición de ciclofilina como terapia potencial para enfermedades hepáticas" . Revista de Hepatología . 61 (5): 1166-1174. doi : 10.1016 / j.jhep.2014.07.008 . PMID 25048953 .
enlaces externos
- Ciclofilinas en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .