La toxicidad del desarrollo es cualquier alteración estructural o funcional, reversible o irreversible, que interfiere con la homeostasis , el crecimiento normal , la diferenciación , el desarrollo o el comportamiento, y que es causada por agresiones ambientales (incluidas las drogas , factores del estilo de vida como el alcohol , la dieta y las sustancias químicas tóxicas ambientales o factores físicos). Es el estudio de los efectos adversos sobre el desarrollo del organismo que resultan de la exposición a agentes tóxicos antes de la concepción (cualquiera de los padres), durante el desarrollo prenatal o postnatal hasta la pubertad. [1]La sustancia que causa toxicidad en el desarrollo desde la etapa embrionaria hasta el nacimiento se llama teratógenos . El efecto de los tóxicos del desarrollo depende del tipo de sustancia, la dosis y la duración y el tiempo de exposición.
También se incluyen ciertos patógenos, ya que se sabe que las toxinas que secretan causan efectos adversos sobre el desarrollo del organismo cuando la madre o el feto están infectados. La toxicología del desarrollo es una ciencia que estudia los resultados adversos del desarrollo. Este término ha reemplazado ampliamente al término inicial para el estudio de anomalías congénitas principalmente estructurales , teratología , para permitir la inclusión de un espectro más diverso de trastornos congénitos . Los factores típicos que causan toxicidad para el desarrollo son radiación , infecciones (p. Ej., Rubéola ), desequilibrios metabólicos maternos (p. Ej. , Alcoholismo , diabetes , deficiencia de ácido fólico ), fármacos (p. Ej., Fármacos contra el cáncer , tetraciclinas , muchas hormonas , talidomida ) y sustancias químicas ambientales (p. Ej. , Mercurio , plomo , dioxinas , PBDE , HBCD , humo de tabaco ). La exposición durante el primer trimestre se considera la más potencial de toxicidad para el desarrollo.
Una vez que ha tenido lugar la fertilización, los tóxicos en el medio ambiente pueden pasar a través de la madre al embrión o feto en desarrollo a través de la barrera placentaria. El feto corre mayor riesgo durante el primer día 14 al 60 del embarazo, cuando se están formando los órganos principales. Sin embargo, según el tipo de tóxico y la cantidad de exposición, un feto puede estar expuesto al tóxico en cualquier momento durante el embarazo. Por ejemplo, la exposición a un tóxico en particular en un momento del embarazo puede provocar daños en los órganos y en otro momento del embarazo podría causar la muerte del feto y un aborto espontáneo. Hay una serie de productos químicos, agentes biológicos (como bacterias y virus) y agentes físicos (como la radiación) que se utilizan en una variedad de lugares de trabajo que se sabe que causan trastornos del desarrollo. [2] Los trastornos del desarrollo pueden incluir una amplia gama de anomalías físicas, como deformidades óseas u orgánicas, o problemas de comportamiento y aprendizaje, como retraso mental. [3] La exposición a algunas sustancias químicas durante el embarazo puede provocar el desarrollo de cáncer más adelante en la vida del niño y se denominan carcinógenos transgeneracionales. La exposición a sustancias tóxicas durante el segundo y tercer trimestre de un embarazo puede provocar un crecimiento fetal lento y resultar en bajo peso al nacer.
Historia
Los investigadores han podido determinar la toxicidad asociada con el desarrollo anormal con un nuevo avance en la biología del desarrollo . El reconocimiento de los efectos tóxicos en el desarrollo de varias moléculas es un desarrollo reciente.
Terato significa monstruo en griego. Hasta el siglo XVIII se aceptó la teoría del preformismo según la cual el crecimiento anormal se consideraba deformaciones. El siglo XIX vio el desarrollo en la embriología descriptiva donde las anomalías ahora se consideraban como malformaciones o errores durante un proceso de desarrollo que dio lugar al concepto de teratogénesis. Para el siglo XX, se estableció el concepto de epigénesis, la interacción entre un programa genético y el medio ambiente y en la segunda mitad del siglo XX los investigadores tuvieron evidencia de que los factores ambientales pueden causar malformaciones e incluso efectos transgeneracionales. [4]
Irradiación materna y malformaciones congénitas
Una de las primeras malformaciones congénitas inducidas por el medio ambiente en humanos fue reconocida como resultado de la irradiación materna. Hiroshima ('53) y Nagasaki ('55), habían constatado este hecho por primera vez basándose en los registros de nacimientos ocurridos antes del 31 de mayo de 1946, pero después del bombardeo atómico (6 de agosto de 1945, en Hiroshima; 9 de agosto de , 1945 en Nagasaki). Se observó un aumento del 20% en la frecuencia de la microcefalia en los niños con exposición a la radiación en el útero durante el primer trimestre del embarazo (Miller 1956, 1968). Se observó que la sensibilidad a estas radiaciones era predominantemente alta durante la semana 7 a la 15 de gestación .
Dos puntos importantes observados durante este estudio fueron:
- La gravedad y la frecuencia de las anomalías congénitas observadas aumentaron con la dosis de radiación, que dependió de la proximidad a la fuente o explosión.
- Se determinó que hubo períodos críticos de embarazo en los que estas exposiciones tuvieron el máximo efecto sobre el desarrollo fetal.
Síndrome de rubéola congénita (SRC)
La rubéola fue la primera epidemia humana de malformaciones reconocida. Después de una epidemia generalizada de infección por rubéola en 1940, Norman Gregg, un oftalmólogo australiano, informó en 1941 la aparición de cataratas congénitas entre 78 bebés nacidos después de una infección materna por rubéola al principio del embarazo. Esto indicó que el virus tuvo que atravesar la barrera placentaria para llegar al feto y causar malformaciones. El tiempo de exposición al virus también tuvo un impacto directo en la incidencia de malformaciones congénitas con exposición durante las semanas 4, 5-8 y 9-12 de gestación que causaron el 61%, 26% y 8% de las malformaciones congénitas. Este fue el primer reconocimiento publicado del síndrome de rubéola congénita (SRC). La progenie tenía defectos congénitos en los ojos, el corazón y los oídos, así como retraso mental. [5]
La tragedia de la talidomida (1950)
La talidomida se usó ampliamente para el tratamiento de las náuseas en mujeres embarazadas a fines de la década de 1950 y principios de la de 1960 hasta que se hizo evidente en la década de 1960 que provocaba graves defectos de nacimiento. Los fetos que estuvieron expuestos a la talidomida mientras estaban en el útero experimentaron una malformación en las extremidades por la cual las extremidades no se desarrollaron o aparecieron como muñones. Otros efectos también observados con la exposición a la talidomida incluyeron ojos y corazones deformados, tractos urinarios y digestivos deformados, ceguera y sordera. [6] La tragedia de la talidomida marcó un punto de inflexión en las pruebas de toxicidad, ya que impulsó a las agencias reguladoras internacionales y de los Estados Unidos a desarrollar un protocolo sistemático de pruebas de toxicidad. Los efectos de la talidomida llevaron a importantes descubrimientos en las vías bioquímicas del desarrollo de las extremidades. [7]
Pruebas y evaluación de riesgos
Las pruebas de tóxico para el desarrollo se realizan en diferentes etapas:
- Fertilización hasta la implantación : fertilización seguida de un aumento en el número de células, escisión y cavitación para formar el blastocisto que se implanta. La exposición a sustancias tóxicas en esta etapa generalmente previene la implantación y provoca la muerte. por ejemplo, DDT, nicotina
- De la implantación a la gastrulación : se forman las tres capas germinales y las células comienzan a migrar para iniciar la organogénesis. Esta es la etapa más sensible a la toxicidad del alcohol.
- Organogénesis : es la formación de miembros, órganos, sistema nervioso, sistema urinario y genital mediante el proceso de diferenciación celular, migración e interacciones celulares desde la 3ª a la 8ª semana de gestación humana. por ejemplo, DES
- Morfogénesis: incluye las etapas de crecimiento y maduración fisiológica desde la semana 8 hasta el nacimiento. Los efectos teratogénicos dan como resultado deformaciones y más que malformaciones en el feto.
- Desde el nacimiento hasta la pubertad : exposiciones a sustancias tóxicas ambientales.
Debido a la complejidad del desarrollo embriofetal, incluidas las interacciones materno-fetales durante la gestación, es importante comprender el mecanismo de toxicidad y probar el efecto tóxico en más de dos especies antes de confirmar que la sustancia es un tóxico para el desarrollo. Los embriones tienen diferentes períodos críticos para la formación de órganos desde el día 15 hasta el día 60 y, por lo tanto, la susceptibilidad a las lesiones tóxicas está directamente relacionada con el período de desarrollo.
Efectos de toxicidad
La toxicidad del desarrollo son las alteraciones de los procesos del desarrollo (organogénesis, morfogénesis) más que las alteraciones funcionales de órganos ya desarrollados. Los efectos de los tóxicos dependen de la dosis, el umbral y la duración. Los efectos de la toxicidad son:
- Deformidades estructurales menores, por ejemplo, medicamentos anticonvulsivos, warfarina, derivados del ácido retinoico
- Deformidades estructurales importantes, por ejemplo, DES (dietilestilbestrol), tabaquismo
- Retraso del crecimiento, por ejemplo, alcohol, bifenilos policlorados
- Alteraciones funcionales, por ejemplo, derivados del ácido retinoico, bifenilos policlorados, fenobarbitol, plomo
- Muerte, por ejemplo, rubéola, inhibidores de la ECA
Efectos sobre la neurulación
La neurulación es una de las etapas más importantes en el desarrollo de los vertebrados. Es el proceso de formación de una placa neural plana que luego se convoluta para formar el tubo neural hueco. [8] Se considera que es uno de los principales objetivos de la toxicidad del desarrollo y los defectos en la neurulación son una consecuencia común de la exposición a sustancias tóxicas y dan como resultado una gran proporción de defectos humanos. [9]
Síndrome de alcoholismo fetal (SAF)
Los trastornos del espectro alcohólico fetal (TEAF) es un término que constituye el conjunto de condiciones que pueden ocurrir en una persona cuya madre bebió alcohol durante el curso del embarazo. Estos efectos pueden incluir problemas físicos y cognitivos. El paciente con FASD generalmente tiene una combinación de estos problemas. [10] El alcance del efecto depende de la frecuencia de exposición, la dosis y la velocidad de eliminación del etanol del líquido amniótico. FAS interrumpe el desarrollo normal del feto, lo que puede hacer que ciertas etapas del desarrollo se retrasen, se salten o se desarrollen de manera inmadura. [11] Dado que la eliminación del alcohol es más lenta en un feto que en un adulto y el hecho de que no tienen un hígado desarrollado para metabolizar el alcohol, los niveles de alcohol tienden a permanecer altos y permanecer en el feto por más tiempo. Los defectos de nacimiento asociados con la exposición prenatal al alcohol pueden ocurrir en las primeras tres a ocho semanas de embarazo antes de que la mujer sepa siquiera que está embarazada. [12]
DES (dietilestilbestrol)
DES (dietilestilbestrol) es un fármaco que imita al estrógeno , una hormona femenina. Desde 1938 hasta 1971, los médicos recetaron este medicamento para ayudar a algunas mujeres embarazadas que habían tenido abortos espontáneos o partos prematuros con la teoría de que los abortos espontáneos y los partos prematuros se producían porque algunas mujeres embarazadas no producían suficiente estrógeno de forma natural para mantener el embarazo a término. Se estima que entre 5 y 10 millones de mujeres embarazadas y los niños nacidos durante este período estuvieron expuestos al DES. Actualmente, se sabe que el DES aumenta el riesgo de cáncer de mama y causa una variedad de resultados adversos relacionados con el nacimiento que exponen a las crías femeninas, como el aborto espontáneo, la pérdida del embarazo en el segundo trimestre, el parto prematuro, la muerte fetal, la muerte neonatal, la sub esterilidad y el cáncer. de los tejidos reproductivos. El DES es un tóxico importante para el desarrollo que vincula la base fetal de la enfermedad del adulto. [13]
Metilmercurio
El metilmercurio y el mercurio inorgánico se excretan en la leche materna humana y los bebés son particularmente susceptibles a la toxicidad debido a este compuesto. [14] El feto y el bebé son especialmente vulnerables a la exposición al mercurio, con especial interés en el desarrollo del SNC, ya que puede atravesar fácilmente la barrera placentaria, acumularse dentro de la placenta y el feto ya que el feto no puede eliminar el mercurio y tiene un efecto negativo sobre el feto incluso si la madre no muestra síntomas. [15] El mercurio causa daño al sistema nervioso como resultado de la exposición prenatal o posnatal temprana y es muy probable que sea permanente. [dieciséis]
Clorpirifós
Es un insecticida organofosforado que actúa sobre el sistema nervioso de los insectos inhibiendo la acetilcolinesterasa pero es moderadamente tóxico para los humanos. Pero se sabe que aparecen efectos sobre el desarrollo en fetos y niños incluso en dosis muy pequeñas. Se ha demostrado que causa reflejos anormales en recién nacidos, menor desarrollo mental en niños de 2 y 3 años, menor coeficiente intelectual verbal en 3+1 ⁄ 2 y 5 años y trastorno generalizado del desarrollo en 2, 3 y 3+1 ⁄ 2 años. [17]
Disruptores endocrinos ambientales
Los disruptores endocrinos son moléculas que alteran la estructura o función del sistema endocrino como el DDT, BPA, etc. La exposición prenatal al BPA se asocia con agresión y cambios en el comportamiento neurológico. [18]
Epigenética
Se sabe que la mayoría de los tóxicos afectan solo a una fracción de la población expuesta. Esto se debe a las diferencias en la composición genética de los organismos que afectan el metabolismo tóxico y la eliminación del cuerpo. El efecto de los tóxicos del desarrollo depende de la composición genética de la madre y el feto. [19]
Sustancias tóxicas importantes para el desarrollo
Algunos de los tóxicos del desarrollo conocidos se pueden agrupar en las siguientes categorías:
Toxinas reproductivas:
- Aminopterina
- Metotrexato
- Andrógino
- Inhibidor de la ECA
- Droga antituberculosa
- Cafeína
- Cocaína
- Cumarina
- Dietilestilbestrol
- Etanol
- Terapia de choque con insulina
- Isotretinoína
- Estreptomicina
- Talidomida
- Trimetoprima
- Vitamina A
- Vitamina D
- Warfarina
Anticonvulsivos:
- Difenilhidantoína
- Trimetadiona
- Paramethadiona
- Ácido valproico
- Carbamazepina
Productos químicos:
- Dirigir
- Gasolina
- Metilmercurio
- Bifenilo policlorado
- Toxicidad del tolueno
Agentes biologicos
- Citomegalovirus
- Rubéola
- Virus del herpes simple
- VIH
- Sífilis
- Toxoplasmosis
- Virus de la varicela zoster
- Virus de la encefalitis equina venezolana
Estilo de vida:
- Fumar tabaco
- Alcoholismo
Desequilibrios metabólicos maternos
- Cretinismo
- Diabetes mellitus
- Deficiencia de ácido fólico
- Hipertermia
- Fenilcetonuria
- Trastorno reumático
Referencias
- ^ Klaassen, Curtis; III, John B. Watkins (26 de junio de 2003). Fundamentos de toxicología de Casarett & Doull . McGraw-Hill Companies, Incorporated. ISBN 9780071389143.
- ^ Sharon LBS, Drozdowsky. "Riesgos en el lugar de trabajo para la reproducción y el desarrollo: un recurso para trabajadores, empleadores, proveedores de atención médica y personal de salud y seguridad" (PDF) . Evaluación e Investigación de Seguridad y Salud para la Prevención (SHARP) Departamento de Trabajo e Industrias del Estado de Washington . Consultado el 14 de abril de 2016 .
- ^ Julvez, Jordi; Grandjean, Philippe (1 de octubre de 2009). "Riesgos de toxicidad para el desarrollo neurológico debido a la exposición ocupacional a productos químicos industriales durante el embarazo" . Salud industrial . 47 (5): 459–468. doi : 10.2486 / indhealth.47.459 . ISSN 1880-8026 . PMID 19834254 .
- ^ Sander, Klaus (1997). Hitos en biología del desarrollo 1883-1924 - Springer . doi : 10.1007 / 978-3-642-60492-8 . ISBN 978-3-642-64428-3. S2CID 11288064 .
- ^ "Pinkbook | Rubéola | Epidemiología de enfermedades prevenibles por vacunación | CDC" . www.cdc.gov . Consultado el 13 de abril de 2016 .
- ^ "JSONpedia - Talidomida" . jsonpedia.org . Consultado el 14 de abril de 2016 .
- ^ Kim, James H .; Scialli, Anthony R. (1 de julio de 2011). "Talidomida: la tragedia de los defectos de nacimiento y el tratamiento eficaz de la enfermedad" . Ciencias Toxicológicas . 122 (1): 1–6. doi : 10.1093 / toxsci / kfr088 . ISSN 1096-0929 . PMID 21507989 .
- ^ Gilbert, Scott (2014). Biología del desarrollo . Sunderland, MA: Sinauer Associates, Inc.
- ^ CaroleAKimmel (30 de junio de 1994). Toxicología del desarrollo . Prensa CRC. ISBN 9780781701372.
- ^ "Trastornos del espectro alcohólico fetal: MedlinePlus" . www.nlm.nih.gov . Consultado el 14 de abril de 2016 .
- ^ B., McCreight (1997). Reconocimiento y manejo de niños con síndrome de alcoholismo fetal / efectos del alcoholismo fetal: una guía .
- ^ "Inicio | FASD | NCBDDD | CDC" . www.cdc.gov . Consultado el 13 de abril de 2016 .
- ^ Reed, Casey E .; Fenton, Suzanne E. (1 de junio de 2013). "Exposición al dietilestilbestrol durante etapas sensibles de la vida: un legado de efectos hereditarios en la salud" . Investigación sobre defectos de nacimiento Parte C: Embryo Today: Reviews . 99 (2): 134–46. doi : 10.1002 / bdrc.21035 . ISSN 1542-975X . PMC 3817964 . PMID 23897597 .
- ^ Yang, J .; Jiang, Z .; Wang, Y .; Qureshi, IA; Wu, XD (1 de abril de 1997). "Transferencia materno-fetal de mercurio metálico a través de la placenta y la leche". Anales de ciencia clínica y de laboratorio . 27 (2): 135-141. ISSN 0091-7370 . PMID 9098513 .
- ^ Harada, M. (1 de enero de 1995). "Enfermedad de Minamata: envenenamiento por metilmercurio en Japón causado por la contaminación ambiental". Revisiones críticas en toxicología . 25 (1): 1–24. doi : 10.3109 / 10408449509089885 . ISSN 1040-8444 . PMID 7734058 .
- ^ Rice, D .; Barone, S. (1 de junio de 2000). "Períodos críticos de vulnerabilidad para el sistema nervioso en desarrollo: evidencia de modelos humanos y animales" . Perspectivas de salud ambiental . 108 Suppl 3: 511–533. doi : 10.2307 / 3454543 . ISSN 0091-6765 . JSTOR 3454543 . PMC 1637807 . PMID 10852851 .
- ^ "Archivos de la EPA" . archive.epa.gov . Consultado el 14 de abril de 2016 .
- ^ Braun, Joe M .; Yolton, Kimberly; Dietrich, Kim N .; Hornung, Richard; Vosotros, Xiaoyun; Calafat, Antonia M .; Lanphear, Bruce P. (1 de diciembre de 2009). "Exposición prenatal al bisfenol A y comportamiento en la primera infancia" . Perspectivas de salud ambiental . 117 (12): 1945-1952. doi : 10.1289 / ehp.0900979 . ISSN 0091-6765 . PMC 2799471 . PMID 20049216 .
- ^ Watson, Rebecca E .; Goodman, Jay I. (1 de mayo de 2002). "La epigenética y la metilación del ADN alcanzan la mayoría de edad en toxicología" . Ciencias Toxicológicas . 67 (1): 11–16. doi : 10.1093 / toxsci / 67.1.11 . ISSN 1096-6080 . PMID 11961211 .
Fuentes
- JM Rogers; RJ Kavlock (2001). "Toxicología del desarrollo". En CD Klaassen (ed.). Toxicología de Casarett & Doull (6ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. pp. 351 -386. ISBN 978-0-07-134721-1.