La diabetes y la sordera ( DAD ) o la diabetes y la sordera de herencia materna ( MIDD ) o la diabetes mitocondrial es un subtipo de diabetes causada por una mutación puntual en la posición 3243 del ADN mitocondrial humano , que consiste en un genoma circular. Esto afecta al gen que codifica tRNALeu . [1] [2] Debido a que el ADN mitocondrial es aportado al embrión por el ovocito y no por los espermatozoides , esta enfermedad se hereda únicamente de los miembros de la familia materna. [1]Como lo indica el nombre, MIDD se caracteriza por diabetes y pérdida auditiva neurosensorial . [1]
Diabetes y sordera | |
---|---|
Otros nombres | Diabetes mellitus y sordera, de herencia materna, MIDD, síndrome de Ballinger-Wallace, Diabetes mellitus tipo II con sordera, |
Esta condición se hereda a través de una herencia mitocondrial. |
Signos y síntomas
Como sugiere el nombre, los pacientes con MIDD están sujetos a pérdida auditiva neurosensorial . [1] Esto comienza con una reducción en la percepción de frecuencias por encima de aproximadamente 5 kHz que disminuye progresivamente, a lo largo de los años, a una pérdida auditiva severa en todas las frecuencias . [1] La diabetes que acompaña a la pérdida auditiva puede ser similar a la diabetes tipo 1 o la diabetes tipo 2 ; sin embargo, la diabetes tipo 1 es la forma más común de las dos. MIDD también se ha asociado con una serie de otros problemas que incluyen disfunción renal , problemas gastrointestinales y cardiomiopatía . [3]
Genética
Penetrancia y edad de inicio
MIDD representa el 1% de las personas que tienen diabetes . Más del 85% de las personas que portan la mutación en el ADN mitocondrial en la posición 3243 presentan síntomas de diabetes. La edad promedio a la que generalmente se diagnostica a las personas con MIDD es de 37 años, pero se ha observado que varía entre los 11 y los 68 años. De estas personas con diabetes que portan la mutación del ADN mitocondrial en la posición 3243, el 75% experimenta pérdida auditiva neurosensorial . [1] En estos casos, la pérdida auditiva normalmente aparece antes de la aparición de la diabetes y se caracteriza por una disminución en la percepción de las frecuencias de tono altas. [3] La pérdida auditiva asociada con la diabetes suele ser más común y disminuye más rápidamente en los hombres que en las mujeres. [4]
Efecto de la mutación en tRNALeu (UUR)
Las mitocondrias tienen su propio genoma circular que contiene 37 genes , de los cuales 22 codifican ARNt . [5] Estos ARNt juegan un papel esencial en la síntesis de proteínas al transportar aminoácidos al ribosoma . [1] MIDD es causado por una sustitución de A por G en el ADN mitocondrial en la posición 3243, que codifica tRNALeu (UUR). [1] Esta mutación se encuentra típicamente en forma heteroplasmática . Una mutación en este gen (A3243G) provoca la desestabilización de la conformación nativa , así como la dimerización en el tRNALeu (UUR). La uridina en la primera posición del anticodón del tRNALeu (UUR) normalmente se modifica postranscripcionalmente para asegurar el reconocimiento correcto del codón . Tal modificación se conoce como modificación de taurina , que disminuye como resultado de la estructura inadecuada del tRNALeu (UUR). [6] La estructura incorrecta de tRNALeu (UUR) también da como resultado una disminución de la aminoacilación . [5] También se ha demostrado que la mutación da como resultado una función disminuida del ARNt y, por lo tanto, la síntesis de proteínas . [7]
Características metabólicas de la diabetes en MIDD
La mutación A3243G en el ADN mitocondrial puede estar presente en cualquier tejido, sin embargo, está más comúnmente presente en tejidos con tasas de replicación más bajas, como el músculo . [3] La presencia de esta mutación puede conducir a una disminución del consumo de oxígeno como resultado de la función reducida de la cadena respiratoria y una disminución de la fosforilación oxidativa . [8] En algunas personas, se sugiere que esta reducción en la función de la cadena respiratoria es causada por cantidades desequilibradas de proteínas codificadas por el ADN mitocondrial , debido a la presencia de la mutación A3243G. [3] Sin embargo, en otras personas, se genera la misma cantidad de proteínas mitocondriales , pero su estabilidad se ve comprometida debido a la incorporación inadecuada de aminoácidos en los codones UUR de los ARNm mitocondriales . Esto es el resultado de la mutación tRNALeu (UUR) con su función disminuida en la síntesis de proteínas . [8] Una disminución en la función de la cadena respiratoria como resultado de una mutación del ADN mitocondrial podría resultar en una disminución de la producción de ATP . Esta disminución de ATP podría tener efectos perjudiciales en otros procesos del cuerpo. Uno de esos procesos es la secreción de insulina por las células beta pancreáticas . [3] En las células beta pancreáticas , los niveles precisos de ATP / ADP regulan la apertura y el cierre del canal KATP, que controla la secreción de insulina . Cuando las mutaciones en las mitocondrias alteran la relación ATP / ADP , este canal no puede funcionar correctamente y esto puede resultar en que una persona tenga deficiencia de insulina . [3] Desde la edad de inicio es posterior en la vida de una persona, se ha sugerido que la edad juega un papel en la contribución, junto con la reducción de ATP / ADP ratio, al lento deterioro de la función de las células B . [3]
Características metabólicas de la sordera en MIDD
La pérdida auditiva , causada por la mutación del ADN mitocondrial 3243 , se manifiesta en forma de disfunción coclear progresiva . Aunque todavía se está investigando el mecanismo por el cual la mutación en el tRNALeu (UUR) provoca esta disfunción de la cóclea , se ha planteado la hipótesis de que implica las bombas de iones necesarias para la transducción del sonido . [9] Como la mutación en tRNALeu (UUR) conduce a cantidades desequilibradas o enzimas de la cadena respiratoria inestables , la respiración y la fosforilación oxidativa se reducen, lo que conduce a niveles más bajos de ATP . [3] [8] Naturalmente, los órganos más metabólicamente activos de una persona se verán afectados por esta deficiencia de ATP . Incluida en estos órganos metabólicamente activos está la estría vascular coclear . [1] La estría vascular y las células ciliadas , ambas esenciales para la transducción del sonido, utilizan bombas de iones para regular la concentración de iones, incluidos K +, Na + y Ca2 +, utilizando ATP . Sin niveles suficientes de ATP , estos gradientes de concentración no se mantienen y esto puede conducir a la muerte celular tanto en la estría vascular como en las células ciliadas , causando pérdida de audición. [9]
Tabla 1: Órganos metabólicamente activos que pueden verse afectados por la mutación puntual mitocondrial 3243A> G y la complicación asociada: [1]
Órgano afectado | Complicación asociada |
---|---|
Oído ( cóclea ) | Hipoacusia neurosensorial |
Cerebro ( hipotálamo ) | Baja estatura |
Ojo | Distrofia de patrón macular |
Corazón | Insuficiencia cardíaca congestiva |
Riñón | Glomeruloesclerosis focal y segmentaria |
Intestino | Malabsorción o estreñimiento |
Cerebro | Accidentes cerebrovasculares, atrofia del cerebelo o del cerebro |
Músculo | Miopatía |
Diagnóstico
Tratamiento
Inicial
Inicialmente, la persona se trata con cambios en la dieta y agentes hipoglucemiantes. Esto no dura mucho antes de que la persona deba comenzar con insulina (dentro de los 2 años posteriores al diagnóstico). [10]
Ver también
- Sordera
- Diabetes
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j Murphy R, Turnbull DM, Walker M, Hattersley AT "Características clínicas, diagnóstico y tratamiento de la diabetes y sordera de herencia materna (MIDD) asociadas con la mutación puntual mitocondrial 3243A> G". Diabet . Medicina. 2008, 25 (4), 383-99. doi : 10.1111 / j.1464-5491.2008.02359.x
- ^ de Andrade PB, Rubi B, Frigerio F, van den Ouweland JM, Maassen JA, Maechler P. "La mutación del ADN mitocondrial asociada a la diabetes A3243G altera las vías metabólicas celulares necesarias para la función de las células beta" Diabetologia . Agosto de 2006; 49 (8): 1816-26. PMID 16736129
- ^ a b c d e f g h Maassen JA, Hart LM, Van Essen E, Heine RJ, Nijpels G, Jahangir Tafrechi RS, Raap AK, Janssen GM, Lemkes HH. Diabetes mitocondrial: mecanismos moleculares y presentación clínica. ". Diabetes . 2004 Feb; 53 (Suppl 1): S103-9. PMID 14749274
- ^ Uimonen S, Moilanen JS, Sorri M, Hassinen IE, Majamaa K. Discapacidad auditiva en pacientes con 3243A -> G mutación del mtDNA: fenotipo y velocidad de progresión. Hum Genet . Abril de 2001; 108 (4): 284-9. PMID 11379873
- ^ a b Wittenhagen LM, Kelley SO. Dimerización de un ARNt mitocondrial humano patógeno. Nat Struct Biol. Agosto de 2002; 9 (8): 586-90 PMID 12101407
- ^ 4.Suzuki T, Suzuki T, Wada T, Saigo K, Watanabe K. La taurina como componente de los ARNt mitocondriales: nuevos conocimientos sobre las funciones de la taurina y las enfermedades mitocondriales humanas. EMBO J. 2 de diciembre de 2002; 21 (23): 6581-9. PMID 12456664
- ^ Flierl A, Reichmann H, Seibel P. Fisiopatología de la mutación de transición MELAS 3243. J Biol Chem. 24 de octubre de 1997; 272 (43): 27189-96 PMID 9341162
- ^ a b c Janssen GM, Maassen JA, van Den Ouweland JM. La mutación 3243 asociada a la diabetes en el gen del ARNt mitocondrial (Leu (UUR)) causa una disfunción mitocondrial severa sin una fuerte disminución en la tasa de síntesis de proteínas. J Biol Chem. 15 de octubre de 1999; 274 (42): 29744-8. PMID 10514449
- ^ a b Yamasoba T, Oka Y, Tsukuda K, Nakamura M, Kaga K. Hallazgos auditivos en pacientes con diabetes hereditaria materna y sordera que albergan una mutación puntual en el gen del ARN de transferencia mitocondrial (Leu) (UUR). Laringoscopio . Enero de 1996; 106: 49-53 PMID 8544627
- ^ "Diabetes mitocondrial - otros tipos de diabetes mellitus - Diapedia, el libro de texto vivo de la diabetes" . www.diapedia.org . Consultado el 6 de febrero de 2018 .
enlaces externos
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|