La distrofina es una proteína que se une a la distrofina en la costamere de las células del músculo esquelético . En los seres humanos, existen al menos dos isoformas de distrobrevina, α-distrobrevina y β-distrobrevina .
distrobrevina, alfa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | DTNA | |||||
Gen NCBI | 1837 | |||||
HGNC | 3057 | |||||
OMIM | 601239 | |||||
RefSeq | NM_032981 | |||||
UniProt | Q9Y4J8 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 18 q12 | |||||
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distrobrevina, beta | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | DTNB | |||||
Gen NCBI | 1838 | |||||
HGNC | 3058 | |||||
OMIM | 602415 | |||||
RefSeq | NM_033147 | |||||
UniProt | O60941 | |||||
Otros datos | ||||||
Lugar | Chr. 2 p24 | |||||
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Las distrofinas son miembros de la familia de proteínas relacionadas con la distrofina que se cree que desempeñan un papel importante en la transducción de señales intracelulares y proporcionan un andamio de membrana en el músculo. Los defectos en las distrobrevinas y sus proteínas asociadas causan una variedad de trastornos neuromusculares, como la Dystrobrevina se identificó por primera vez aislándola del órgano eléctrico del rayo eléctrico Torpedo californica . [1] Es una fosfoproteína , que pesa 87 kDa, asociada con la membrana postsináptica en la cara citoplasmática. [2] [3] Se ha dicho que las proteínas distróbrevina participan en la formación y estabilidad de las sinapsis porque copurifica con los receptores de acetilcolina deMembranas de órganos eléctricos torpedo . [4]
En 1997, se realizó un experimento utilizando el modelo de dos híbridos de levadura para identificar la interacción proteína-proteína entre la distrobrevina y el complejo proteico asociado a la distrofina (DPC). La evidencia sugirió que la distrofina funciona como un receptor de proteína motora que podría desempeñar un papel importante en el transporte de componentes del complejo proteico asociado a la distrofina a sitios intracelulares específicos. [5] El DPC se expresa tanto en tejidos musculares como no musculares. Funciona como un componente mecánico de las células y una estructura multifuncional dinámica que puede servir como andamio para las moléculas de señalización. [6] Las proteínas asociadas a la distrofina se pueden dividir en tres grupos según su localización celular: extracelular, transmembrana y citoplasmática . La proteína distróbrevina es parte del complejo citoplasmático y es una proteína intracelular que se une directamente a la distrofina.
En los invertebrados, la distrobrevina está presente como una sola proteína, mientras que en los vertebrados hay dos isoformas, a-distrobrevina (DTNA) y β-distrobrevina (DTNB). [7] Cada isoforma de distrobrevina tiene una estructura única con extremos carboxilo terminales y homología de secuencia con la región carboxilo terminal rica en cisteína de la distrofina. Esta región de similitud se puede dividir en varios dominios funcionales, como dos regiones en espiral , dos manos EF o un dedo de zinc tipo ZZ . [6]
Historia evolutiva
Se ha propuesto un árbol filogénico para la familia de proteínas de la distrofina basándose en el análisis de secuencias conocidas de distrofina y distrofina que se extrajeron de proteínas humanas y de la mosca de la fruta. [8] La filogenia postuló un antepasado no metazoario que tenía una única proteína distrofina / distrobrevina, que probablemente funcionaba como un homodímero . En algún momento antes del último ancestro común de los metazoos, una duplicación condujo a una separación de los genes de distrofina y distrobrevina, y sus productos proteicos forman un heterodímero de componentes más especializados. En vertebrados, ocurrieron otras dos duplicaciones. El primero dio lugar a DRP2, un ancestro común de la distrofina y la utrofina , y a la α y la β-distrobrevina. [9] El segundo resultó en genes separados de distrofina y utrofina. Además, los alineamientos de secuencia de la proteína de la familia de la distrofina apoyan fuertemente el concepto de que existen dos subfamilias distintas, una consistía en distrofina, utrofina y DRP2 y la otra consistía en α y β-distrofina.
Clasificación
Las distróbrevinas son el producto de dos genes distintos que codifican dos proteínas altamente homólogas, la α y la β-distrobrevina. Varias transcripciones diferentes se derivan de cada gen mediante sitios de inicio o empalme alternativos , lo que genera una gran familia de isoformas de distrobrevina.
Alfa Dystrobrevina
La estructura de la α-distrobrevina es homóloga al dominio carboxi-terminal rico en cisteína de la distrofina. [10] Esta proteína se expresa predominantemente en el músculo esquelético, corazón, pulmón y sistema nervioso central. Se cree que participa en la transmisión sináptica en la unión neuromuscular y en la señalización intracelular .
Beta Dystrobrevins
La β-distrofina solo se encuentra en tejidos no musculares, se expresa predominantemente en riñón y cerebro, y forma complejos con proteínas asociadas a distrofina y sintrofina en hígado y cerebro. [7] En el cerebro, la β-distrobrevina se asocia con isoformas de distrofina en la corteza, el hipocampo y las neuronas de Purkinje .
Gen y transripts
El gen de la α-distrobrevina humana se localiza en el cromosoma 18 y consta de 23 exones codificantes . [11] Se sabe que la α-distróbrevina está sujeta a una extensa regulación de empalme. El uso alternativo de tres exones 21, 17B y 11B genera moléculas de ARN con diferentes longitudes que codifican tres productos principales de α-distrobrevina en el músculo esquelético humano: α-distrobrevina 1, α-distrobrevina 2 y α-distrobrevina 3. [11] Debido al empalme alternativo dentro de las regiones codificantes, se observa una diversidad suplementaria denominada regiones variables 1, 2 y 3 [12] En primer lugar, la región variable 1 (vr1) consiste en un exón corto que contiene tres aminoácidos . En los ratones, las transcripciones que incluyen este exón se restringen principalmente al cerebro [12] [13], pero están presentes en el cerebro, el corazón y el músculo esquelético en los seres humanos. [11] En segundo lugar, la región variable 2 (vr2) consta de los exones 17A y 17B que codifican la cola C-terminal única de α-distrobrevina 2. Por último, la región variable 3 (vr3) consta de los exones 11A, 11B y 12, y el exón 11B codifica la cola C-terminal única de la α-distrobrevina 3. En el músculo esquelético de ratón, se ha informado que el empalme de vr2 y vr3 está controlado en el desarrollo. [12] [14]
El gen de la \ beta - distrobrevina humana se localizó en el brazo corto del cromosoma 2. La comparación por pares entre las secuencias de \ alpha y \ beta - distrobrevina reveló que las dos distrobrevinas tienen un 76% de identidad.
Estructura de la proteína
La estructura de las proteínas α y β-distróbrevina constaba de cuatro dominios principales, un dominio de dedo de zinc tipo ZZ , dos regiones de mano EF , un dominio de espiral helicoidal α que contenía un sitio de unión de distrofina y un dominio de sustrato de tirosina quinasa . [15] α-Dystrobrevin 1, α-Dystrobrevin 2 y α-Dystrobrevin 3 se unen al complejo distrofina-glicoproteína a través de la región del extremo amino. [16] α-Dystrobrevin 1 y α-Dystrobrevin 2 se unen a la distrofina a través de un dominio en espiral altamente conservado. [15] [17]
La β-distrobrevina se detecta como una proteína de 61 kDa en el cerebro, riñón, hígado y pulmón. La β-distrobrevina se puede distinguir de la α-distrobrevina 2 porque tiene menor movilidad relativa. Se observaron ligeras diferencias en el tamaño de la β-distrobrevina en el cerebro en comparación con el riñón, el hígado y el pulmón.
Localización
La α-distróbrevina 1 se localiza en el sarcolema, es abundante en la unión neuromuscular y se concentra en la cresta de los pliegues de unión. [1] La α-distrobrevina 2 se localiza alrededor de toda la circunferencia de la membrana plasmática sarcolémica, incluida la unión neuromuscular . La α-distrofina 2 se localiza principalmente con la distrofina en la unión neuromuscular, mientras que la α-distrofina 1 se localiza conjuntamente con la distrofina y la utrofina . [18] Se cree que la α-distróbrevina 3 está ubicada en el sitio citoplasmático.
La localización y el patrón de expresión de la β-distrobrevina se observaron utilizando transferencias Northern de ARN de ratón. Se detectó una sola transcripción de 2,5 kb predominantemente en el cerebro y el riñón y, en menor medida, en el hígado y los pulmones. No se detectaron transcripciones de β-distrobrevina en el músculo esquelético y cardíaco, incluso después de exposiciones prolongadas. [19] Esta evidencia sugirió que la transcripción de la β-distrobrevina estaba débilmente expresada o ausente en el músculo.
Función
El papel fundamental de la familia de proteínas de la distrobrevina sigue sin estar claro. Mucho de lo que sabemos ha sido la observación de estudios bioquímicos de proteínas asociadas y las consecuencias fenotípicas de su pérdida.
Se sugiere que las proteínas α-distróbrevina participan en la integridad estructural de las células musculares al interactuar con las proteínas de unión al citoesqueleto y la transducción de señales al interactuar con la sintrofina. En primer lugar, la α-distróbrevina es un componente del complejo distrofina- glicoproteína , que es extremadamente útil para el mantenimiento de la integridad de las células esqueléticas. α-distrobrevina asociada con distrofina en su región espiral-espiral y con un complejo de sarcoglicano- proteína en el extremo amino. [20] Se ha propuesto que funcione como un andamio estructural que une el complejo distrofina-glicoproteína con el citoesqueleto intracelular. Sobre la base del sistema de dos híbridos de levadura y el análisis de co-inmunoprecipitación , se identificaron otras tres proteínas como adicionales a las proteínas de unión a α-distrobrevina: β-sinemina, sincoilina y disbindina . [17] [20] La sincoilina y la β-sinemina son proteínas de filamento intermedio . Los filamentos intermedios son los encargados de formar la estructura del citoesqueleto celular y proporcionar estabilidad mecánica a las células. La sincoilina se localiza conjuntamente con la α-distrobrevina tanto en la unión neuromuscular como en el sarcolema, mientras que la β-sinemina se localiza conjuntamente con la α-distrobrevina solo en la unión neuromuscular. La interacción de α-distrobrevina y β-sinemina proporciona una conexión adicional entre el sistema de filamentos intermedios y el complejo ditsrofina-glicoproteína. La disbindina se localiza en el sarcolema y su expresión en el músculo esquelético es relativamente baja. En segundo lugar, las α-distrobrevinas participan en la señalización intracelular, ya que se unen directamente a la sintrofina, que es una proteína adaptadora modular que se cree que participa en la transducción de señales. En el músculo esquelético, las sintrofinas tienen cuatro isoformas principales: α-, β1-, β2- y γ2-sintrofina. [21] [22]
Se ha pensado que la β-distrobrevina juega un papel estructural en la composición del complejo proteico asociado a la distrofina en el cerebro, que difiere de la del músculo. La β-distrobrevina coinmunoprecipita con las isoformas de distrofina Dp71 y Dp140 en el cerebro. Dp140 se concentra en la microvasculatura del cerebro [19] mientras que la transcripción de Dp71 se encuentra en todo el cerebro, pero es particularmente abundante en la circunvolución dentada del lóbulo temporal y el bulbo olfatorio .
Distrobrevinas y enfermedades musculares
Las consecuencias de la mutación nula son conocidas para humanos y roedores en el caso de distrofina , utrofina y α-distrobrevina, y para nematodos en el caso de distrofina y distrofina. En humanos, la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad muscular bien conocida que destaca la importancia de la proteína distrofina / distrofina para el funcionamiento del tejido muscular. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad progresiva mortal del músculo cardíaco y esquelético que resulta de las mutaciones en el gen DMD y la pérdida de la proteína distrofina. [23] La falta de distrofina que causa la distrofia muscular de Duchenne da como resultado la pérdida secundaria de otros componentes del complejo de distrofina de la membrana. La pérdida de la proteína distrofina finalmente conduce a un síndrome letal de miopatía esquelética y cardíaca , ceguera nocturna estacionaria, retraso mental, un defecto de conducción cardíaca y un defecto sutil del músculo liso. [24] Algunos de estos rasgos también se encuentran en un subconjunto de distrofias musculares de cinturas que resultan de defectos de sarcoglucanos . Se encontró que las proteínas α-distróbrevina estaban ausentes en un corazón que es altamente susceptible a lesiones durante el estrés cardíaco. [24] La pérdida de distrofina se debió a un debilitamiento de la interacción de la distrofina con el complejo distrofina-glicoproteína unido a la membrana, y condujo a una pérdida significativa de la integridad de la membrana.
Referencias
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enlaces externos
- Dystrobrevina en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)