La mayoría de los receptores de eicosanoides son receptores acoplados a proteína G (GPCR) de membrana integrales que se unen y responden a moléculas de señalización de eicosanoides . Los eicosanoides se metabolizan rápidamente a productos inactivos y, por lo tanto, son de corta duración. En consecuencia, la interacción eicosanoide-receptor se limita típicamente a una interacción local: las células, tras la estimulación, metabolizan el ácido araquidónico a un eicosanoide que luego se une a los receptores afines en su célula madre (que actúa como una molécula de señalización autocrina ) o en las células cercanas (que actúa como señalización paracrinamolécula) para desencadenar respuestas funcionales dentro de un área de tejido restringida, por ejemplo, una respuesta inflamatoria a un patógeno invasor. En algunos casos, sin embargo, el eicosanoide sintetizado viaja a través de la sangre (actuando como un mensajero similar a una hormona ) para desencadenar respuestas tisulares sistémicas o coordinadas, por ejemplo, la prostaglandina (PG) E2 liberada localmente viaja al hipotálamo para desencadenar una reacción febril (ver Fiebre § Liberación de PGE2 ). Un ejemplo de un receptor no GPCR que se une a muchos eicosanoides es el receptor nuclear PPAR-γ . [1]
La siguiente es una lista de GPCR eicosanoides humanos agrupados según el tipo de ligando eicosanoide al que se une cada uno: [2] [3]
Leucotrienos
- BLT 1 ( leucotrieno B 4 receptor ) - LTB4R ; BLT1 es el receptor principal del leucotrieno B4 . Las potencias relativas para unirse y estimular BLT1 son: leucotrieno B4> 20-hidroxileucotrieno B4 >> ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero R ) ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=267 ; ver también ALOX12B y ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ). La activación de BLT1 está asociada con respuestas proinflamatorias en células, tejidos y modelos animales. [4]
- BLT 2 ( leucotrieno B 4 receptor 2 ) - LTB4R2 ; el receptor del ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico , leucotrieno B4 y algunos otros eicosanoides y metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados (ver BLT2 ). Las potencias relativas de unión y estimulación de BLT2 son: ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico ( isómero S )> leucotrieno B4 > ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero S ) = ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico ( isómero S )> ácido 15-hidroxieicosatetraenoico ( isómero S ])> Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( isómero R )> 20-hidroxileucotrieno LTB4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=268 ). La activación de BLT2 está asociada con respuestas proinflamatorias de células y tejidos. [4]
- CysLT 1 ( receptor de cisteinil leucotrienos 1 ) - CYSLTR1 ; CYSLTR1 es el receptor para leucotrienos C4 y leucotrienos D4 ; in se une y responde al leucotrieno C4 con más fuerza que al leucotrieno D4. Las potencias relativas para la unión y activación de CYSLTR1 son: leucotrieno C4 ≥ leucotrieno D4 >> leucotrieno E4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). La activación de este receptor está asociada con respuestas proalérgicas en células, tejidos y modelos animales. [5]
- CysLT 2 ( receptor 2 de cisteinil leucotrienos ) - CYSLTR2 ; Similar a CYSLTR1, CYSLTR2 es el receptor del leucotrieno C4 y el leucotrieno D4 ; se une y responde igualmente bien a los dos últimos ligandos. Las potencias relativas de unión y estimulación de CYSLTR2 son: leucotrieno C4 ≥ leucotrieno D4 >> leucotrieno E4 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). CYSLT2 La activación de este receptor está asociada con respuestas proalérgicas en células, tejidos y modelos animales. [5]
- GPR99 / OXGR1 - GPR99 ; GPR99, también conocido como receptor 1 de 2-oxoglutarato (OXGR1) o receptor E de cisteinil leucotrienos (CysLTE), es un tercer receptor CysLTR; a diferencia de CYSLTR1 y CYSLTR2, GPR99 se une y responde al leucotrieno E4 mucho más fuertemente que al leucotrieno C4 o leucotrieno D4. GPR99 es también el receptor del alfa-cetoglutarato , que se une y responde a este ligando mucho más débilmente que a cualquiera de los tres leucotrienos citados. La activación de este receptor por LTC4 está asociada con respuestas proalérgicas en células y un modelo animal. [4] [6] La función de GPR99 como receptor del leucotrieno E4 se ha confirmado en un modelo de ratón de rinitis alérgica. [7]
- GPR17 - GPR17 ; Aunque un estudio informó que el leucotrieno C4 , el leucotrieno D4 y el leucotrieno E4 se unen y activan GPR17 con potencias iguales, muchos estudios posteriores no confirmaron esto. También se ha informado que GPR17, que se expresa principalmente en el sistema nervioso central , es el receptor de las purinas, trifosfato de adenosina y difosfato de uridina , y ciertas purinas de difosfato de uridina glicosiladas ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward ? objectId = 88 ) así como participar en modelos animales de reacciones desmielinizantes del sistema nervioso central . [4] [8] [9] Sin embargo, informes recientes no confirmaron estos últimos hallazgos; un consenso de la opinión actual sostiene que los verdaderos ligandos para GPR17 aún no se han definido ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88 ).
Lipoxina
Lipoxinas :
- ALX / FPR2 (también denominado FPR2 , ALX, ALX / FPR, tipo receptor 1 del péptido formilo) - FPR2 ; receptor para los eicosanoides Lipoxin A4 y 15-epi-Lipoxin A4 (o AT-LxA4), pero también muchos otros agentes, incluidos los docosanoides resolvina D1, resolvina D2 y 17R-resolvina D1 (ver mediadores pro-resolutivos especializados ; oligopéptidos como N- Formilmetionina-leucil-fenilalanina ; y varias proteínas como el fragmento de aminoácidos 1 a 42 de la beta amiloide , Humanina , y la forma truncada en el extremo N de la quimiocina quimiotáctica, CCL23 (ver FPR2 # Ligandos y actividades relacionadas con la enfermedad basadas en ligandos Las potencias relativas de unión y activación de ALX / FPR son: lipoxina A4 = lipoxina A4 activada por aspirina> leucotrieno C4 = leucotrieno D4 >> 15-desoxi-LXA4 >> N-formilmetionina-leucil-fenilalanina ( http: // www .guidetopharmacology.org / GRAC / ObjectDisplayForward? objectId = 223} . La activación de ALX / FPR2 por las lipoxinas se asocia con respuestas antiinflamatorias de células y tejidos diana. [10] [11] [12] Receptores que se unen y responden a una amplia gama de ligandos con una estructura aparentemente diferente Todas las similitudes como las de ALX / FPR a menudo se denominan promiscuas.
Resolvin E
Resolvin Es:
- CMKLR1 - CMKLR1 ; CMKLR1, también denominado receptor 1 de tipo quimiocina o ChemR23, es el receptor de los eicosanoides resolvina E1 y 18S-resolvina E2 (ver mediadores pro-resolutivos especializados ), así como de la quimiocina , una proteína adipocina ; Las potencias relativas de unión y activación de CMKLR1 son: resolvina E1> péptido C-terminal de la quemerina> ácido 18 R -hidroxi-eicosapentaenoico (18 R -EPE)> ácido eicosapentaenoico ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward? objectId = 79 ). Aparentemente, las resolvinas activan este receptor de una manera diferente a la quemerina: las resolvinas actúan a través de él para suprimir mientras que la quemerina actúa a través de él para estimular las respuestas proinflamatorias en las células diana [12] [13] [14]
Oxoeicosanoide
Oxoeicosanoide : [15]
- Receptor 1 de oxoeicosanoides (OXE) - OXER1 ; OXER1 es el receptor del ácido 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE) así como de otros eicosanoides y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que poseen un residuo 5-hidroxi o 5-oxo (ver ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ); potencias relativas de estos últimos metabolitos en la unión a y la activación de OXER1 son: ácido 5-oxoicosatetraenoic> ácido 5-oxo-15-hidroxi-eioxatetraenoic> 5 S ácido hidroperoxi-eicosatetraenoico> ácido 5-hidroxieicosatetraenoico ; los análogos del ácido 5-oxo-eicosatrienoico y 5-oxo-octadecadienoico del 5-oxo-ETE son tan potentes como el 5-oxo-ETE para estimular este receptor ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId= 271 ). La activación de OXER1 está asociada con respuestas proinflamatorias y proalérgicas de células y tejidos, así como con la proliferación de diversas líneas celulares de cáncer humano en cultivo. [dieciséis]
Prostanoide
Prostanoides y receptores de prostaglandinas
Los prostanoides son prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX) y prostaciclinas (PGI). Siete receptores prostanoides, estructuralmente relacionados, se dividen en tres categorías según las vías de activación celular y las actividades que regulan. Los receptores de prostanoides relajantes (IP, DP1, EP2 y EP4) aumentan los niveles de cAMP celular ; los receptores de prostanoides contráctiles (TP, FP y EP1) movilizan el calcio intracelular; y el receptor inhibidor de prostanoides (EP3) reduce los niveles de AMPc. Un receptor prostanoide final, DP2, está relacionado estructuralmente con la clase de receptores de quimiotaxis y, a diferencia de los otros receptores prostanoides, media las respuestas quimiotácticas de eosinófilos , basófilos y células T auxiliares (tipo Th2). Los prostanoides, en particular PGE2 y PGI2, son reguladores prominentes de la inflamación y las respuestas alérgicas según se definen en estudios principalmente en modelos animales, pero también como sugieren estudios con tejidos humanos y, en ciertos casos, sujetos humanos. [17]
- PGD 2 : DP- (PGD 2 ) ( receptor PGD 2 )
- DP 1 ( PTGDR1 ) - PTGDR1 ; DP1 es un receptor de prostaglandina D2 ; Las potencias relativas en la unión y activación de DP1 para los siguientes prostanoides son: PGD2 >> PGE2> PGF2α> PGI2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). La activación de DP2 está asociada con la promoción de respuestas inflamatorias y la etapa temprana de las respuestas alérgicas; en un conjunto limitado de circunstancias, sin embargo, la activación de DP1 puede mejorar las respuestas inflamatorias. [18]
- DP 2 ( PTGDR2 ) - PTGDR2 ; DP2, también denominado CRTH2, es un receptor de prostaglandina D2; las potencias relativas en la unión y estimulación de PD2 son PGD2 >> PGF2α, PGE2> PGI2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339&familyId=58&familyType=GPCR ). Si bien la activación de DP1 causa la quimiotaxis de células proinflamatorias como basófilos, eosinófilos y linfocitos de células T, su eliminación en ratones se asocia con una reducción de las respuestas alérgicas agudas en un modelo de roedor. [18] Esta y otras observaciones sugieren que DP2 y DP1 funcionan para contrarrestarse entre sí. [19]
- PGE 2 : EP- (PGE 2 ) ( receptor PGE 2 )
- EP 1 - (PGE 2 ) ( PTGER1 ) - PTGER1 ; EP1 es un receptor de prostaglandina E2 ; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP1 son PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). La activación de EP1 está asociada con la promoción de la inflamación, particularmente en el área de la percepción del dolor basada en la inflamación, y el asma, particularmente en el área de la constricción de las vías respiratorias. [17] [20]
- EP 2 - (PGE 2 ) ( PTGER2 ) - PTGER2 ; EP2 es un receptor de prostaglandina E2; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP2 son PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=341 ). La activación de EP2 está asociada con la supresión de la inflamación y las reacciones de fibrosis pulmonar inducidas por la inflamación , así como con las reacciones alérgicas. [17] [20]
- EP 3 - (PGE 2 ) ( PTGER3 ) - PTGER3 ; EP3 es un receptor de prostaglandina E2; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP3 son PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 + TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342 ). La activación de EP3 está asociada con la supresión de las fases temprana y tardía de las respuestas alérgicas; La activación de EP3 también es responsable de las respuestas febriles a la inflamación. [17]
- EP 4 - (PGE 2 ) ( PTGER4 ) - PTGER4 ; EP4 es un receptor de prostaglandina E2; las potencias relativas en la unión y estimulación de EP4 son PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). La activación de EP4, particularmente en asociación con EP2, es crítica para el desarrollo de artritis en diferentes modelos animales. [17]
- PGF 2 \ alpha : FP- (PGF 2 \ alpha ) ( PTGFR ) - PTGFR ; FP es el receptor de prostaglandina F2 alfa ; las potencias relativas de unión y estimulación de FP son PGF2α> PGD2> PGE2> PGI2 = tromboxano A2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344 ). Este receptor es el menos selectivo de los receptores prostanoides, ya que tanto PGD2 como PGE2 se unen y lo estimulan con potencias cercanas a las de PGF2α. FP tiene dos variantes de empalme , FPa y FPb, que difieren en la longitud de sus colas C-terminales . La activación de FP inducida por PGF2α tiene efectos proinflamatorios, así como funciones en la ovulación, luteólisis, contracción del músculo liso uterino e inicio del parto. Se han desarrollado análogos de PGF2α para la sincronización del estro, el aborto en animales domésticos, la influencia de la función reproductiva humana y la reducción de la presión intraocular en el glaucoma. [18]
- PGI 2 ( prostaciclina ): IP- (PGI 2 ) ( PTGIR ) - PTGIR ; IP es el receptor de prostaciclina I2; Las potencias relativas en la unión y la estimulación de IP son: PGI2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α> TXA2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345 ). La activación de IP se asocia con la promoción de la permeabilidad capilar en la inflamación y las respuestas alérgicas, así como con la supresión parcial de la artritis experimental en modelos animales. IP se expresa en al menos tres isoformas empalmadas alternativamente que difieren en la longitud de su extremo C-terminal y que también activan diferentes vías y respuestas de señalización celular. [17]
- TXA 2 ( tromboxano ): TP- (TXA 2 ) ( TBXA2R ) - TBXA2R ; TP es el receptor del tromboxano A2 ; Las potencias relativas de unión y estimulación de TP son TXA2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α = PGI2 ( http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). Además de la PGH2, se ha descubierto que varios isoprostanos son potentes estimuladores de la TP y que actúan en parte a través de ella. [21] El receptor TP se expresa en la mayoría de los tipos de células humanas como dos isoformas empalmadas alternativamente , receptor TP-α y receptor TP β, que difieren en la longitud de su cola C-terminal; estas isoformas se comunican con diferentes proteínas G, experimentan heterodimerización y, por lo tanto, dan como resultado diferentes cambios en la señalización intracelular (solo el receptor α de TP se expresa en ratones). La activación de TP por TXA2 o isoprostanos se asocia con respuestas proinflamatorias en células, tejidos y modelos animales. [18] [21] La activación de TP también se asocia con la promoción de la agregación plaquetaria y, por lo tanto, la coagulación sanguínea y la trombosis . [22]
Referencias
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