La familia de coactivadores p300-CBP en humanos se compone de dos proteínas coactivadoras de la transcripción estrechamente relacionadas (o coactivadores ):
- p300 (también llamada proteína de unión EP300 o E1A p300)
- CBP (también conocida como proteína de unión a CREB o CREBBP)
Proteína de unión a E1A p300 | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | EP300 | |||||
Alt. simbolos | p300 | |||||
Gen NCBI | 2033 | |||||
HGNC | 3373 | |||||
OMIM | 602700 | |||||
PDB | 3biy | |||||
RefSeq | NM_001429 | |||||
UniProt | Q09472 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.3.1.48 | |||||
Lugar | Chr. 22 q13.2 | |||||
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Proteína de unión a CREB (CBP) | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | CREBBP | |||||
Alt. simbolos | CBP, RSTS | |||||
Gen NCBI | 1387 | |||||
HGNC | 2348 | |||||
OMIM | 600140 | |||||
PDB | 3dwy | |||||
RefSeq | NM_004380 | |||||
UniProt | Q92793 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 2.3.1.48 | |||||
Lugar | Chr. 16 p13.3 | |||||
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Tanto p300 como CBP interactúan con numerosos factores de transcripción y actúan para aumentar la expresión de sus genes diana . [2] [3]
Estructura proteica
p300 y CBP tienen estructuras similares. Ambos contienen cinco dominios de interacción de proteínas: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio KIX ( dominio de interacción CREB y MYB ), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1 / CH1 y TAZ2 / CH3) y el dominio de unión de respuesta al interferón (IBiD) . Los últimos cuatro dominios, KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD de p300, cada uno se une estrechamente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTAD del factor de transcripción p53. [4] Además, p300 y CBP contienen cada uno un dominio de proteína o histona acetiltransferasa (PAT / HAT) y un bromodominio que se une a lisinas acetiladas y un motivo de dedo PHD con función desconocida. [5] Los dominios conservados están conectados por largos tramos de enlazadores no estructurados .
Regulación de la expresión génica
Se cree que p300 y CBP aumentan la expresión génica de tres formas:
- relajando la estructura de la cromatina en el promotor del gen a través de su actividad intrínseca de histona acetiltransferasa (HAT). [6]
- reclutar la maquinaria transcripcional basal que incluye la ARN polimerasa II para el promotor.
- actuando como moléculas adaptadoras . [7]
p300 regula la transcripción al unirse directamente a los factores de transcripción (consulte la referencia externa para obtener una imagen explicativa). Esta interacción es gestionada por uno o más de los dominios p300: el dominio de interacción del receptor nuclear (RID), el dominio de interacción CREB y MYB (KIX), las regiones de cisteína / histidina (TAZ1 / CH1 y TAZ2 / CH3) y la respuesta de interferón dominio de unión (IBiD). Los últimos cuatro dominios, KIX, TAZ1, TAZ2 e IBiD de p300, cada uno se une estrechamente a una secuencia que abarca ambos dominios de transactivación 9aaTAD del factor de transcripción p53. [8]
Se sabe que las regiones potenciadoras , que regulan la transcripción génica, están unidas por p300 y CBP, y se ha utilizado ChIP-seq para estas proteínas para predecir potenciadores. [9] [10] [11] [12]
Trabajo realizado por Heintzman y colegas [13] mostró que el 70% de la unión p300 se produce en abiertos de cromatina regiones como se ve por la asociación con DNasa I hipersensible sitios . Además, han descrito que la mayor parte de la unión de p300 (75%) se produce lejos de los sitios de inicio de la transcripción (TSS) y estos sitios de unión también están asociados con regiones potenciadoras como se ve por el enriquecimiento de H3K4me1 . También han encontrado cierta correlación entre la unión de p300 y RNAPII en los potenciadores, lo que puede explicarse por la interacción física con los promotores o por los ARN potenciadores .
Función en la señalización de la proteína G
Un ejemplo de un proceso que involucra p300 y CBP es la señalización de la proteína G. Algunas proteínas G estimulan la adenilato ciclasa que da como resultado la elevación de cAMP . El cAMP estimula la PKA , que consta de cuatro subunidades, dos reguladoras y dos catalíticas. La unión de AMPc a las subunidades reguladoras provoca la liberación de las subunidades catalíticas. Estas subunidades pueden luego ingresar al núcleo para interactuar con factores de transcripción, lo que afecta la transcripción de genes. El factor de transcripción CREB , que interactúa con una secuencia de ADN llamada elemento de respuesta cAMP (o CRE), se fosforila en una serina (Ser 133) en el dominio KID. Esta modificación está mediada por PKA y promueve la interacción del dominio KID de CREB con el dominio KIX de CBP o p300 y mejora la transcripción de genes diana de CREB, incluidos los genes que ayudan a la gluconeogénesis . Esta vía puede iniciarse mediante la activación de receptores β-adrenérgicos en la superficie celular de la adrenalina . [14]
Significación clínica
Las mutaciones en la CBP, y en menor grado en la p300, son la causa del síndrome de Rubinstein-Taybi , [15] que se caracteriza por un retraso mental severo. Estas mutaciones dan como resultado la pérdida de una copia del gen en cada célula, lo que reduce a la mitad la cantidad de proteína CBP o p300. Algunas mutaciones conducen a la producción de una versión muy corta y no funcional de la proteína CBP o p300, mientras que otras impiden que una copia del gen produzca cualquier proteína. Aunque los investigadores no saben cómo una reducción en la cantidad de proteína CBP o p300 conduce a las características específicas del síndrome de Rubinstein-Taybi, está claro que la pérdida de una copia del gen CBP o p300 altera el desarrollo normal.
Los defectos en la actividad de CBP HAT parecen causar problemas en la formación de la memoria a largo plazo . [dieciséis]
También se ha encontrado que CBP y p300 están involucrados en múltiples translocaciones cromosómicas raras que están asociadas con la leucemia mieloide aguda . [7] Por ejemplo, los investigadores han encontrado una translocación entre los cromosomas 8 y 22 (en la región que contiene el gen p300) en varias personas con un cáncer de células sanguíneas llamado leucemia mieloide aguda (AML). Se ha encontrado otra translocación, que involucra a los cromosomas 11 y 22, en una pequeña cantidad de personas que se han sometido a tratamiento contra el cáncer. Este cambio cromosómico está asociado con el desarrollo de AML después de la quimioterapia para otras formas de cáncer.
Se han identificado mutaciones en el gen p300 en varios otros tipos de cáncer. Estas mutaciones son somáticas, lo que significa que se adquieren durante la vida de una persona y están presentes solo en ciertas células. Se han encontrado mutaciones somáticas en el gen p300 en una pequeña cantidad de tumores sólidos, incluidos los cánceres de colon y recto , estómago , mama y páncreas . Los estudios sugieren que las mutaciones de p300 también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de algunos cánceres de próstata y podrían ayudar a predecir si estos tumores aumentarán de tamaño o se diseminarán a otras partes del cuerpo. En las células cancerosas, las mutaciones de p300 impiden que el gen produzca cualquier proteína funcional. Sin p300, las células no pueden frenar eficazmente el crecimiento y la división, lo que puede permitir la formación de tumores cancerosos.
Modelos de mouse
CBP y p300 son fundamentales para el desarrollo embrionario normal, ya que los ratones que carecen por completo de la proteína CBP o p300 mueren en una etapa embrionaria temprana. [17] [18] Además, los ratones que carecen de una copia funcional ( alelo ) de los genes CBP y p300 (es decir, son heterocigotos para CBP y p300) y, por lo tanto, tienen la mitad de la cantidad normal de CBP y p300, también muere temprano en la embriogénesis . [17] Esto indica que la cantidad total de CBP y proteína p300 es crítica para el desarrollo del embrión. Los datos sugieren que algunos tipos de células pueden tolerar la pérdida de CBP o p300 mejor que todo el organismo. Las células B de ratón o las células T que carecen de la proteína CBP y p300 se desarrollan con bastante normalidad, pero las células B o T que carecen de CBP y p300 no se desarrollan in vivo . [2] [19] En conjunto, los datos indican que, si bien los tipos de células individuales requieren diferentes cantidades de CBP y p300 para desarrollarse o sobrevivir y algunos tipos de células son más tolerantes a la pérdida de CBP o p300 que todo el organismo, parece que muchos , si no todos los tipos de células pueden requerir al menos algo de p300 o CBP para desarrollarse.
Referencias
- ^ PDB : 3BIY ; Liu X, Wang L, Zhao K, Thompson PR, Hwang Y, Marmorstein R, Cole PA (febrero de 2008). "La base estructural de la acetilación de proteínas por el coactivador transcripcional p300 / CBP". Naturaleza . 451 (7180): 846–50. Código Bibliográfico : 2008Natur.451..846L . doi : 10.1038 / nature06546 . PMID 18273021 . S2CID 4426988 .
- ^ a b Kasper LH, Fukuyama T, Biesen MA, Boussouar F, Tong C, de Pauw A, Murray PJ, van Deursen JM, Brindle PK (febrero de 2006). "Los ratones knockout condicionales revelan funciones distintas para los coactivadores transcripcionales globales CBP y p300 en el desarrollo de células T" . Biología Molecular y Celular . 26 (3): 789–809. doi : 10.1128 / MCB.26.3.789-809.2006 . PMC 1347027 . PMID 16428436 .
- ^ Vo N, Goodman RH (abril de 2001). "Proteína de unión a CREB y p300 en regulación transcripcional". La revista de química biológica . 276 (17): 13505–8. doi : 10.1074 / jbc.R000025200 . PMID 11279224 . S2CID 41294840 .
- ^ La predicción para 9aaTADs (para dominios de transactivación tanto ácidos como hidrófilos) está disponible en línea en ExPASy http://us.expasy.org/tools/ Archivado el 16 de julio de 2010en Wayback Machine y EMBnet España "Copia archivada" . Archivado desde el original el 4 de julio de 2013 . Consultado el 4 de julio de 2013 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
- ^ Spiegelman BM, Heinrich R (octubre de 2004). "Control biológico mediante coactivadores transcripcionales regulados". Celular . 119 (2): 157–67. doi : 10.1016 / j.cell.2004.09.037 . PMID 15479634 . S2CID 14668705 .
- ^ Jin Q, Yu LR, Wang L, Zhang Z, Kasper LH, Lee JE, Wang C, Brindle PK, Dent SY, Ge K (enero de 2011). "Funciones distintas de H3K9ac mediada por GCN5 / PCAF y H3K18 / 27ac mediada por CBP / p300 en la transactivación del receptor nuclear" . El diario EMBO . 30 (2): 249–62. doi : 10.1038 / emboj.2010.318 . PMC 3025463 . PMID 21131905 .
- ^ a b Goodman RH, Smolik S (julio de 2000). "CBP / p300 en el crecimiento, transformación y desarrollo celular". Genes y desarrollo . 14 (13): 1553–77. doi : 10.1101 / gad.14.13.1553 (inactivo el 31 de mayo de 2021). PMID 10887150 .Mantenimiento de CS1: DOI inactivo a partir de mayo de 2021 ( enlace )
- ^ Teufel DP, Freund SM, Bycroft M, Fersht AR (abril de 2007). "Cuatro dominios de p300 se unen cada uno estrechamente a una secuencia que abarca ambos subdominios de transactivación de p53" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (17): 7009-14. Código bibliográfico : 2007PNAS..104.7009T . doi : 10.1073 / pnas.0702010104 . PMC 1855428 . PMID 17438265 .; Piskacek S, Gregor M, Nemethova M, Grabner M, Kovarik P, Piskacek M (junio de 2007). "Dominio de transactivación de nueve aminoácidos: utilidades de establecimiento y predicción". Genómica . 89 (6): 756–68. doi : 10.1016 / j.ygeno.2007.02.003 . PMID 17467953 .
- ^ Wang Z, Zang C, Cui K, Schones DE, Barski A, Peng W, Zhao K (septiembre de 2009). "El mapeo de todo el genoma de HAT y HDAC revela distintas funciones en genes activos e inactivos" . Celular . 138 (5): 1019–31. doi : 10.1016 / j.cell.2009.06.049 . PMC 2750862 . PMID 19698979 .
- ^ Heintzman ND, Hon GC, Hawkins RD, Kheradpour P, Stark A, Harp LF, Ye Z, Lee LK, Stuart RK, Ching CW, Ching KA, Antosiewicz-Bourget JE, Liu H, Zhang X, Green RD, Lobanenkov VV, Stewart R, Thomson JA, Crawford GE, Kellis M, Ren B (mayo de 2009). "Las modificaciones de histonas en potenciadores humanos reflejan la expresión génica específica del tipo de célula global" . Naturaleza . 459 (7243): 108–12. Código Bibliográfico : 2009Natur.459..108H . doi : 10.1038 / nature07829 . PMC 2910248 . PMID 19295514 .
- ^ Visel A, Blow MJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Ren B, Rubin EM, Pennacchio LA (febrero de 2009). "ChIP-seq predice con precisión la actividad específica de tejido de los potenciadores" . Naturaleza . 457 (7231): 854–8. Código Bibliográfico : 2009Natur.457..854V . doi : 10.1038 / nature07730 . PMC 2745234 . PMID 19212405 .
- ^ Blow MJ, McCulley DJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Bristow J, Ren B, Black BL, Rubin EM, Visel A, Pennacchio LA (septiembre de 2010). "Identificación de ChIP-Seq de potenciadores de corazón débilmente conservados" . Genética de la naturaleza . 42 (9): 806–10. doi : 10.1038 / ng.650 . PMC 3138496 . PMID 20729851 .
- ^ Heintzman ND, Stuart RK, Hon G, Fu Y, Ching CW, Hawkins RD, Barrera LO, Van Calcar S, Qu C, Ching KA, Wang W, Weng Z, Green RD, Crawford GE, Ren B (marzo de 2007). "Firmas de cromatina distintivas y predictivas de promotores y potenciadores transcripcionales en el genoma humano". Genética de la naturaleza . 39 (3): 311–8. doi : 10.1038 / ng1966 . PMID 17277777 . S2CID 1595885 .
- ^ Mayr B, Montminy M (agosto de 2001). "Regulación transcripcional por el factor dependiente de fosforilación CREB". Reseñas de la naturaleza. Biología celular molecular . 2 (8): 599–609. doi : 10.1038 / 35085068 . PMID 11483993 . S2CID 1056720 .
- ^ Petrij F, Giles RH, Dauwerse HG, Saris JJ, Hennekam RC, Masuno M, Tommerup N, van Ommen GJ, Goodman RH, Peters DJ (julio de 1995). "Síndrome de Rubinstein-Taybi causado por mutaciones en el coactivador transcripcional CBP". Naturaleza . 376 (6538): 348–51. Código bibliográfico : 1995Natur.376..348P . doi : 10.1038 / 376348a0 . PMID 7630403 . S2CID 4254507 .
- ^ Korzus E, Rosenfeld MG, Mayford M (junio de 2004). "La actividad de CBP histona acetiltransferasa es un componente crítico de la consolidación de la memoria" . Neurona . 42 (6): 961–72. doi : 10.1016 / j.neuron.2004.06.002 . PMC 8048715 . PMID 15207240 . S2CID 15775956 .
- ^ a b Yao TP, Oh SP, Fuchs M, Zhou ND, Ch'ng LE, Newsome D, Bronson RT, Li E, Livingston DM, Eckner R (mayo de 1998). "Defectos de proliferación y desarrollo embrionario dependiente de la dosis de genes en ratones que carecen del integrador transcripcional p300". Celular . 93 (3): 361–72. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81165-4 . PMID 9590171 . S2CID 620460 .
- ^ Tanaka Y, Naruse I, Hongo T, Xu M, Nakahata T, Maekawa T, Ishii S (julio de 2000). "Hemorragia cerebral extensa y letalidad embrionaria en un mutante nulo de ratón de la proteína de unión a CREB". Mecanismos de desarrollo . 95 (1–2): 133–45. doi : 10.1016 / S0925-4773 (00) 00360-9 . PMID 10906457 . S2CID 7141012 .
- ^ Xu W, Fukuyama T, Ney PA, Wang D, Rehg J, Boyd K, van Deursen JM, Brindle PK (junio de 2006). "Los coactivadores transcripcionales globales CREB-binding protein y p300 son altamente esenciales colectivamente pero no individualmente en las células B periféricas" . Sangre . 107 (11): 4407–16. doi : 10.1182 / sangre-2005-08-3263 . PMC 1895794 . PMID 16424387 .
enlaces externos
- Factores de transcripción de p300-CBP en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- NURSA C39
- NURSA C54
- Mecanismo regulador de p300-CBP en el complejo de mejoraosoma de IFN-β