Ácido Epoxyeicosatetraenoic s ( EEQ s o EpETE s) son un conjunto de biológicamente activos epóxidos que diversos tipos de células hacen por metabolizar el ácido graso omega 3 , ácido eicosapentaenoico (EPA), con ciertas citocromo P450 epoxigenasas . Estas epoxigenasas pueden metabolizar EPA hasta 10 epóxidos que difieren en el sitio y / o estereoisómero del epóxido formado; sin embargo, las EEQ formadas, aunque difieren en potencia, a menudo tienen bioactividades similares y comúnmente se consideran juntas. [1] [2]
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) |
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CHEBI |
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PubChem CID |
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Propiedades | |
C 20 H 30 O 3 | |
Masa molar | 318,457 g · mol −1 |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Estructura
El EPA es un ácido graso omega-3 de 20 carbonos de cadena lineal que contiene dobles enlaces cis (ver isomería Cis-trans ) entre los carbonos 5 y 6, 8 y 9, 11 y 12, 14 y 15, y 17 y 18; cada uno de estos dobles enlaces se designa con la notación Z para indicar su configuración cis en la nomenclatura química de la IUPAC utilizada aquí. Por tanto, EPA es 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -ácido eicosapentaenoico. Ciertas epoxigenasas del citocromo P450 metabolizan el EPA al convertir uno de estos enlaces dobles en un epóxido, formando así uno de los 5 posibles regioisómeros de epóxido de ácido eicosatetraenoico (ver Isómero estructural , sección sobre isomería de posición (regioisomería)). Estos regioisómeros son: 5,6-EEQ (es decir, 5,6-epoxi-8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -ácido eicosatetraenoico), 8,9-EEQ (es decir, 8,9-epoxi-5 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -ácido eicosatetraenoico), 11,12-EEQ (es decir, 11,12-epoxi-5 Z , 8 Z , 14 Z , 17 Z -ácido eicosatetraenoico), 14,15-EEQ (es decir, 14, 15-epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 17 Z -ácido eicosatetraenoico y 17,18-EEQ (es decir, 17,18-epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatetraenoico. Las epoxidasas típicamente producen ambos enantiómeros R / S de cada epóxido. Por ejemplo, metabolizan EPA en su doble enlace 17,18 a una mezcla de 17 R , 18 S -EEQ y 17 S , 18 R -EEQ. [3] [4] Por tanto, los productos EEQ constan de hasta diez isómeros .
Producción
Las epoxigenasas del citocromo P450 celular metabolizan varios ácidos grasos poliinsaturados a productos que contienen epóxido. Metabolizan los ácidos grasos omega-6 ácido araquidónico , que posee cuatro dobles enlaces, a 8 isómeros epóxido diferentes que se denominan ácidos epoxieicosatrienoicos o EET y ácido linoleico , que poseen dos dobles enlaces, a 4 isómeros epóxido diferentes, es decir, dos 9 diferentes, Los isómeros de 10-epóxido se denominan ácidos vernólicos o leucotoxinas y dos isómeros de 12,13-epóxidos diferentes denominados ácidos coronarios o isoleucotoxinas. Metabolizan el ácido graso omega-3 , el ácido docosahexaenoico , que posee seis enlaces dobles, en doce isómeros diferentes del ácido epoxidocosapentaenoico (EDP). En general, las mismas epoxigenasas que logran estas conversiones metabólicas también metabolizan el ácido graso omega-6, EPA, a 10 isómeros epóxido, los EEQ. Estas epoxigenasas se dividen en varias subfamilias, incluidas las subfamilias del citocromo P4501A (es decir, CYP1A), CYP2B, CYP2C, CYP2E y CYP2J, y dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4. En humanos, CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP3A4 y CYP2S1 metabolizan EPA a EEQ, en la mayoría de los casos forma principalmente 17,18-EEQ con cantidades más pequeñas de 5,6-EEQ, 8, Isómeros 9-EEQ, 11,12-EEQ y 14,15-EEQ. [5] [6] [7] Sin embargo, CYP2C11, CYP2C18 y CYP2S1 también forman isómeros 14,15-EEQ mientras que CYP2C19 también forma isómeros 11,12-EEQ. [7] [8] Los isómeros formados por estos CYP varían mucho con, por ejemplo, los 17,18-EEQ elaborados por CYP1A2 que constan de 17 R , 18 S -EEQ pero no detectables 17 S , 18 R -EEQ y los fabricados por CYP2D6 que consiste principalmente en 17 R , 18 S -EEQ con cantidades mucho menores de 17 S , 18 R -EEQ. [9] Además de los CYP citados, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 y CYP2E1 , que se clasifican como CYP monooxigenasa en lugar de CYP epoxigeansas porque metabolizan el ácido araquidónico en productos de ácido monohidroxi eicosatetraenoico eicosato (ver 20- ácido hidroxi eicosatetraenoico eicosato ) , es decir, el ácido 19-hidroxihidroxieicosatetraenoico y / o el ácido 20-hidroxieicosatetranoico, adquieren actividad epoxigeasa al convertir EPA principalmente en isómeros 17,18-EEQ (véase ácido epoxieicosatrienoico ). [7] Los isómeros 5,6-EEQ generalmente no se forman o se forman en cantidades indetectables, mientras que los isómeros 8,9-EEQ se forman en cantidades relativamente pequeñas por los CYP citados. [5] Las CYP epoxigenasas formadoras de EET a menudo metabolizan EPA a EEQ (así como DHA a EDP) a tasas que superan sus tasas de metabolización del ácido araquidónico a EET; es decir, EPA (y DHA) parece preferirse al ácido araquidónico como sustratos para muchas CYP epoxigenasas. [6]
Los citocromos que forman EEQ se distribuyen ampliamente en los tejidos de los seres humanos y otros mamíferos, incluido el endotelio de los vasos sanguíneos, las placas de ateroma de los vasos sanguíneos , el músculo cardíaco, los riñones, el páncreas, el intestino, los pulmones, el cerebro, los monocitos y los macrófagos . [1] [6] [10] [11] Se sabe que estos tejidos metabolizan el ácido araquidónico en EET; se ha demostrado o se presume que también metabolizan EPA a EEQ. Sin embargo, tenga en cuenta que las CYP epoxigenasas, similares a esencialmente todas las enzimas CYP450, están involucradas en el metabolismo de xenobióticos , así como de compuestos formados endógenamente; dado que muchos de estos mismos compuestos también inducen aumentos en los niveles de las epoxigenasas, los niveles de CYP oxigenasa y, en consecuencia, los niveles de EEQ en humanos varían ampliamente y dependen en gran medida del historial de consumo reciente; numerosos otros factores, incluidas las diferencias genéticas individuales, también contribuyen a la variabilidad en la expresión de la epoxigenasa CYP450. [12]
Metabolismo EEQ
En las células, las EEQ se metabolizan rápidamente por la misma enzima que metaboliza de manera similar otros ácidos grasos epoxi, incluidos los EET, es decir, la epóxido hidrolasa citosólica soluble [EC 3.2.2.10.] (También denominada sEH o EPHX2), para formar su correspondiente Vicinal ( química) ácidos diol dihidroxieicosatetraenoicos (diHETEs). Los epóxidos de ácidos grasos omega-3, EEQ y EPA, parecen preferirse a los EET como subestados de sEH. [6] sEH convierte los isómeros 17,18-EEQ en isómeros del ácido 17,18-dihidroxi-eicosatrienoico (17,18-diHETE), los isómeros 14,15-EEQ en isómeros 14,15-diHETE, los isómeros 11,12-EEQ en Isómeros 11,12-diHETE, isómeros 8,9-EEQ a isómeros 8,9-diHETE e isómeros 5,6-EEQ a isómeros 5,6-diHETE. [13] El producto diHETE, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; por ejemplo, sEH convierte 17,18-EEQ en una mezcla de 17 ( S ), 19 ( R ) -diHETE y 17 ( R ), 18 ( S ) -diHETE. [4] Dado que los productos diHETE son, por regla general, mucho menos activos que sus precursores epóxidos, la vía sEH del metabolismo de EET se considera una vía crítica de inactivación de EEQ. [13] [14] [15]
La epóxido hidrolasa microsomal unida a membrana (mEH o epóxido hidrolasa 2 [EC 3.2.2.9.]) Puede metabolizar las EEQ en sus productos dihidroxi, pero se considera que no contribuye significativamente a la inactivación de la EEQ in vivo, excepto posiblemente en tejidos raros donde el nivel de sEH es excepcionalmente bajo mientras que el nivel de mEH es alto. [2]
Además de la vía sEH, los EET pueden acilarse en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación . Esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su lanzamiento futuro. [4] Los EET también se inactivan al metabolizarse más a través de otras tres vías: oxidación beta , oxidación omega y alargamiento por enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos . [2] [16]
Significación clínica
Los EEQS, similares a los EDP, no se han estudiado tan bien como los EET. En comparación con las muchas actividades atribuidas a los EET en estudios de modelos animales (ver Ácido epoxieicosatrienoico ), un conjunto limitado de estudios indica que los EEQ (y EPA) imitan a los EETS en su capacidad para dilatar las arteriolas, reducir la hipertensión, inhibir la inflamación (el antiinflamatorio). Las acciones inflamatorias de EEQ son menos potentes que las de los EET) y, por lo tanto, reducen la oclusión de las arterias para proteger el corazón y prevenir los accidentes cerebrovasculares (consulte las secciones de Ácido epoxieicosatrienoico # de importancia clínica sobre a) Regulación de la presión arterial, b) Enfermedad cardíaca, c) Accidentes cerebrovasculares y convulsiones, yd) inflamación); también imitan a los EET al poseer propiedades analgésicas para aliviar ciertos tipos de dolor (ver Ácido epoxieicosatrienoico # Significado clínico # Dolor ). [6] A menudo, las EEQ (y EPA) exhiben mayor potencia y / o efectividad que EET en estas acciones. [17] [6] [18] En estudios en humanos potencialmente relevantes para una o más de estas actividades, el consumo de una dieta de ácidos grasos omega-3 de cadena larga (es decir, rica en EPA y DHA) produjo reducciones significativas en la presión arterial sistólica y aumentó flujo sanguíneo de arteriolas periféricas y reactividad en pacientes con riesgo alto o intermedio de eventos cardiovasculares; una dieta rica en EPA / DHA también redujo el riesgo, mientras que los niveles séricos altos de DHA y EPA se asociaron con un bajo riesgo de degeneración macular neovascular relacionada con la edad. [19] [20] Dado que tales dietas conducen a grandes aumentos en los niveles séricos y urinarios de EPA, EEQ y los metabolitos dihidroxi de estos epóxidos, pero relativamente poco o ningún aumento en los EET o metabolitos del ácido araquidónico productores de lipoxigenasa / ciclooxigenasa , DHA y / o EEQ, se sugiere que los aumentos inducidos por la dieta en EPA y / o EEQ son responsables de estos efectos beneficiosos. [6] [21] [22] En contraste directo con los EET que tienen efectos estimulantes en las siguientes actividades (ver Ácido epoxieicosatrienoico # Cáncer , EEQ (y EPA) inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos (es decir, angiogénesis ), crecimiento de células tumorales humanas, y metástasis de tumores humanos en modelos animales implantados con ciertos tipos de células cancerosas humanas. [6] Los posibles efectos beneficiosos de las dietas ricas en ácidos grasos omega-3 en estados patológicos que involucran inflamación, hipertensión, coagulación sanguínea, ataques cardíacos y otras enfermedades cardíacas, Se sugiere que los accidentes cerebrovasculares, las convulsiones cerebrales, la percepción del dolor, la lesión renal aguda y el cáncer son el resultado, al menos en parte, de la conversión de EPA y DHA dietéticos en EEQ y EPA, respectivamente, y las acciones subsiguientes citadas de estos metabolitos. [7 ] [23] [24] [2] [25] [26]
Referencias
- ↑ a b Spector, AA (2009). "Vía de la epoxigenasa del citocromo P450 del ácido araquidónico" . The Journal of Lipid Research . 50 Supl: S52–6. doi : 10.1194 / jlr.R800038-JLR200 . PMC 2674692 . PMID 18952572 .
- ^ a b c d Wagner, K; Vito, S; Inceoglu, B; Hamaca, BD (2014). "El papel de los ácidos grasos de cadena larga y sus metabolitos epóxido en la señalización nociceptiva" . Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 113-115: 2-12. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.09.001 . PMC 4254344 . PMID 25240260 .
- ^ Zhang, G; Kodani, S; Hamaca, BD (2014). "Los ácidos grasos epoxigenados estabilizados regulan la inflamación, el dolor, la angiogénesis y el cáncer" . Progreso en la investigación de lípidos . 53 : 108-23. doi : 10.1016 / j.plipres.2013.11.003 . PMC 3914417 . PMID 24345640 .
- ^ a b c Spector, AA; Kim, HY (2015). "Vía de la epoxigenasa del citocromo P450 del metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (4): 356–65. doi : 10.1016 / j.bbalip.2014.07.020 . PMC 4314516 . PMID 25093613 .
- ^ a b Fer, M; Dréano, Y; Lucas, D; Corcos, L; Salaün, JP; Berthou, F; Amet, Y (2008). "Metabolismo de los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico por citocromos humanos recombinantes P450". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 471 (2): 116-25. doi : 10.1016 / j.abb.2008.01.002 . PMID 18206980 .
- ^ a b c d e f g h Frömel, T; Fleming, yo (2015). "¿Qué pasó con el factor hiperpolarizante derivado del endotelio similar al ácido epoxieicosatrienoico? La identificación de nuevas clases de mediadores de lípidos y su papel en la homeostasis vascular". Antioxidantes y señalización redox . 22 (14): 1273–92. doi : 10.1089 / ars.2014.6150 . PMID 25330284 .
- ^ a b c d Westphal C, Konkel A, Schunck WH (2015). "Enzimas del citocromo P450 en la bioactivación de ácidos grasos poliinsaturados y su papel en la enfermedad cardiovascular". En Hrycay EG, Bandiera SM (eds.). Propiedades y mecanismos de monooxigenasa, peroxidasa y peroxigenasa del citocromo P450 . Avances en Medicina y Biología Experimental. 851 . págs. 151–87. doi : 10.1007 / 978-3-319-16009-2_6 . ISBN 978-3-319-16008-5. PMID 26002735 .
- ^ Frömel, T; Kohlstedt, K; Popp, R; Yin, X; Awwad, K; Barbosa-Sicard, E; Thomas, AC; Lieberz, R; Mayr, M; Fleming, yo (2013). "Citocromo P4502S1: una epoxigenasa de ácido graso de monocitos / macrófagos novela en placas ateroscleróticas humanas". Investigación básica en Cardiología . 108 (1): 319. doi : 10.1007 / s00395-012-0319-8 . PMID 23224081 . S2CID 9158244 .
- ^ Lucas, D; Goulitquer, S; Marienhagen, J; Fer, M; Dreano, Y; Schwaneberg, U; Amet, Y; Corcos, L (2010). "Epoxidación estereoselectiva del último doble enlace de ácidos grasos poliinsaturados por citocromos humanos P450" . The Journal of Lipid Research . 51 (5): 1125–33. doi : 10.1194 / jlr.M003061 . PMC 2853439 . PMID 19965576 .
- ^ Yang, L; Mäki-Petäjä, K; Cheriyan, J; McEniery, C; Wilkinson, IB (2015). "El papel de los ácidos epoxieicosatrienoicos en el sistema cardiovascular" . Revista británica de farmacología clínica . 80 (1): 28–44. doi : 10.1111 / bcp.12603 . PMC 4500322 . PMID 25655310 .
- ^ Xu, M; Ju, W; Hao, H; Wang, G; Li, P (2013). "Citocromo P450 2J2: distribución, función, regulación, polimorfismos genéticos y significado clínico". Reseñas de metabolismo de fármacos . 45 (3): 311–52. doi : 10.3109 / 03602532.2013.806537 . PMID 23865864 . S2CID 22721300 .
- ^ Shahabi, P; Siest, G; Meyer, UA; Visvikis-Siest, S (2014). "Epoxigenasas del citocromo P450 humano: variabilidad en la expresión y papel en los trastornos relacionados con la inflamación". Farmacología y terapéutica . 144 (2): 134–61. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2014.05.011 . PMID 24882266 .
- ^ a b Harris, TR; Hamaca, BD (2013). "Epóxido hidrolasa soluble: estructura, expresión y deleción de genes" . Gene . 526 (2): 61–74. doi : 10.1016 / j.gene.2013.05.008 . PMC 3733540 . PMID 23701967 .
- ^ Bellien, J; Joannides, R (2013). "Vía del ácido epoxieicosatrienoico en la salud y las enfermedades humanas". Revista de farmacología cardiovascular . 61 (3): 188–96. doi : 10.1097 / FJC.0b013e318273b007 . PMID 23011468 . S2CID 42452896 .
- ^ Konkel, A; Schunck, WH (2011). "Papel de las enzimas del citocromo P450 en la bioactivación de ácidos grasos poliinsaturados". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1814 (1): 210-22. doi : 10.1016 / j.bbapap.2010.09.009 . PMID 20869469 .
- ^ Thomson, SJ; Askari, A; Obispo-Bailey, D (2012). "Efectos antiinflamatorios de los ácidos epoxieicosatrienoicos" . Revista Internacional de Medicina Vascular . 2012 : 605101. doi : 10.1155 / 2012/605101 . PMC 3405717 . PMID 22848834 .
- ^ Fleming, yo (2014). "La farmacología del eje citocromo P450 epoxigenasa / epóxido hidrolasa soluble en la vasculatura y enfermedad cardiovascular" . Revisiones farmacológicas . 66 (4): 1106–40. doi : 10.1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 .
- ^ Fleming, yo (2016). "El factor en EDHF: mediadores lipídicos derivados del citocromo P450 y señalización vascular". Farmacología vascular . 86 : 31–40. doi : 10.1016 / j.vph.2016.03.001 . PMID 26975734 .
- ^ Augood, C; Chakravarthy, U; Joven, yo; Vioque, J; De Jong, PT; Bentham, G; Rahu, M; Seland, J; Soubrane, G; Tomazzoli, L; Topouzis, F; Vingerling, JR; Fletcher, AE (2008). "Consumo de pescado azul, ingesta dietética de ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico y asociaciones con la degeneración macular relacionada con la edad neovascular" . La Revista Estadounidense de Nutrición Clínica . 88 (2): 398–406. doi : 10.1093 / ajcn / 88.2.398 . PMID 18689376 .
- ^ Merle, BM; Benlian, P; Puche, N; Bassols, A; Delcourt, C; Souied, EH; Grupo de estudio sobre el tratamiento 2 de la DMAE nutricional (2014). "Ácidos grasos omega-3 circulantes y degeneración macular relacionada con la edad neovascular" . Oftalmología investigadora y ciencia visual . 55 (3): 2010–9. doi : 10.1167 / iovs.14-13916 . PMID 24557349 .
- ^ Fischer, R; Konkel, A; Mehling, H; Blossey, K; Gapelyuk, A; Wessel, N; von Schacky, C; Dechend, R; Muller, DN; Rothe, M; Luft, FC; Weylandt, K; Schunck, WH (2014). "Los ácidos grasos omega-3 dietéticos modulan el perfil de eicosanoides en el hombre principalmente a través de la vía CYP-epoxigenasa" . The Journal of Lipid Research . 55 (6): 1150-1164. doi : 10.1194 / jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID 24634501 .
- ^ Merino, J; Sala-Vila, A; Kones, R; Ferre, R; Plana, N; Girona, J; Ibarretxe, D; Heras, M; Rosa; Masana, L (2014). "El aumento del consumo de n-3PUFA de cadena larga mejora la función de la arteria periférica pequeña en pacientes con riesgo cardiovascular intermedio-alto". La Revista de Bioquímica Nutricional . 25 (6): 642–6. doi : 10.1016 / j.jnutbio.2014.02.004 . PMID 24746829 .
- ^ Iliff, JJ; Jia, J; Nelson, J; Goyagi, T; Klaus, J; Alkayed, Nueva Jersey (2010). "Señalización de epoxieicosanoides en la función y enfermedad del SNC" . Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 91 (3–4): 68–84. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2009.06.004 . PMC 2844927 . PMID 19545642 .
- ^ Westphal, C; Konkel, A; Schunck, WH (2011). "CYP-eicosanoides - ¿un nuevo vínculo entre los ácidos grasos omega-3 y la enfermedad cardíaca?". Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 96 (1–4): 99–108. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2011.09.001 . PMID 21945326 .
- ^ Wang, W; Zhu, J; Lyu, F; Panigrahy, D; Ferrara, KW; Hamaca, B; Zhang, G (2014). "Metabolitos lipídicos derivados de ácidos grasos poliinsaturados Ω-3 sobre angiogénesis, inflamación y cáncer" . Prostaglandinas y otros mediadores lipídicos . 113-115: 13-20. doi : 10.1016 / j.prostaglandins.2014.07.002 . PMC 4306447 . PMID 25019221 .
- ^ Fleming, yo (2014). "La farmacología del eje citocromo P450 epoxigenasa / epóxido hidrolasa soluble en la vasculatura y enfermedad cardiovascular" . Revisiones farmacológicas . 66 (4): 1106–40. doi : 10.1124 / pr.113.007781 . PMID 25244930 .