Los ácidos epoxieicosatrienoicos o EETs son moléculas de señalización formados dentro de varios tipos de células por el metabolismo de ácido araquidónico por un subconjunto específico de citocromo P450 enzimas denominado citocromo P450 epoxigenasas . [1] Estos eicosanoides no clásicos son generalmente de corta duración, y se convierten rápidamente de epóxidos en ácidos dihidroxi-eicosatrienoicos (diHETrEs) menos activos o inactivos mediante una enzima celular ampliamente distribuida, epóxido hidrolasa soluble (sEH), también denominada epóxido hidrolasa 2. El En consecuencia, los EET funcionan como hormonas de corto alcance de acción transitoria.; es decir, actúan localmente para regular la función de las células que las producen (es decir, son agentes autocrinos ) o de las células cercanas (es decir, son agentes paracrinos ). Las EETs han sido más estudiados en modelos animales en los que muestran la capacidad de disminuir la presión arterial, posiblemente, por a) estimular arterial vasorrelajación y b) la inhibición de la retención de los riñones de sales y agua para disminuir el volumen de sangre intravascular. En estos modelos, los EET previenen enfermedades arteriales oclusivas como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares no solo por su acción antihipertensiva, sino posiblemente también por sus efectos antiinflamatorios sobre los vasos sanguíneos, su inhibición de la activación plaquetaria y por lo tanto la coagulación sanguínea, y / o su promoción de la eliminación profibrinolítica de coágulos sanguíneos. [2] Con respecto a sus efectos sobre el corazón, los EET a menudo se denominan cardioprotectores. Más allá de estas acciones cardiovasculares que pueden prevenir diversas enfermedades cardiovasculares , los estudios han implicado a las EET en el crecimiento patológico de ciertos tipos de cáncer y en la percepción fisiológica y posiblemente patológica del dolor neuropático . Si bien los estudios hasta la fecha implican que los EET, las epoxigenasas formadoras de EET y la sEH inactivante de EET pueden manipularse para controlar una amplia gama de enfermedades humanas, los estudios clínicos aún tienen que demostrarlo. La determinación del papel del EETS en las enfermedades humanas se hace particularmente difícil debido al gran número de epoxigenasas formadoras de EET, al gran número de sustratos de epoxigenasa distintos del ácido araquidónico y al gran número de actividades, algunas de las cuales pueden ser patológicas o nocivas. , que poseen los EET. [3]
Estructura
Los EETS son metabolitos epóxido del ácido eicosatrienoico del ácido araquidónico (un ácido eicosatetraenoico de cadena lineal , ácido graso omega-6 ). El ácido araquidónico tiene 4 dobles enlaces cis (ver isomería cis-trans que se abrevia con la notación Z en la nomenclatura química de la IUPAC utilizada aquí. Estos dobles enlaces se encuentran entre los carbonos 5-6, 8-9, 11-12 y 14- 15; el ácido araquidónico es por tanto 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatetraenoico. Las epoxigenasas del citocromo P450 atacan estos dobles enlaces para formar sus respectivos regioisómeros epóxido de ácido eicosatrienoico (véase Isómero estructural , sección sobre isomería de posición (regioisomería)) a saber ., 5,6-EET (es decir, 5,6-epoxi-8 Z , 11 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico), 8,9-EET (es decir, 8,9-epoxi-5 Z , 11 Z , 14 Z - ácido eicosatrienoico), 11,12-EET (es decir, 11,12-epoxi-5 Z , 8 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico), o, como se muestra en la figura adjunta, 14,15-EET (es decir 14,15- epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z -ácido eicosatrienoico). Las enzimas generalmente forman ambos enantiómeros R / S en cada posición anterior de doble enlace; por ejemplo, las epoxidasas del citocromo P450 metabolizan el ácido araquidónico a una mezcla de 14 R , 15 S - EET y 14 S , 15 R -EET. [4 ]
Producción
La superfamilia de enzimas del citocromo P450 (CYP) se distribuye ampliamente en bacterias, arqueas , hongos, plantas, animales e incluso virus. La superfamilia comprende más de 11.000 genes categorizados en 1.000 familias. Los seres humanos tienen 57 genes CYP supuestamente activos y 58 pseudogenes CYP ; solo unos pocos de los genes CYP activos codifican epoxigenasas formadoras de EET, es decir, enzimas proteicas con la capacidad de unir oxígeno atómico (ver Alótropos de oxígeno # Oxígeno atómico ) a los dobles enlaces carbono-carbono de ácidos grasos insaturados de cadena larga como ácido araquidónico. [5] [6] Las CYP epoxigenasas se dividen en varias subfamilias que incluyen CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J y dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4 ; en humanos, CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente las isoformas CYP2S1 son los principales productores de EET , aunque CYP2C9 , CYP2C18 , CYP3A4 , CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 son capaces de producir EET y pueden hacerlo en ciertos tejidos. [4] [5] [7] [8] Las CYP epoxigenasas pueden epoxidar cualquiera de los enlaces dobles en el ácido araquidónico, pero la mayoría de ellas son relativamente selectivas en el sentido de que producen cantidades apreciables de solo uno o dos EET con 11,12-EET y 14,15-EET que representan el 67-80% del producto elaborado por las epoxidasas CYP citadas, así como los principales EET elaborados por tejidos de mamíferos. [4] CYP2C9, CYP2J9 y posiblemente el CYP2S1 caracterizado más recientemente parecen ser los principales productores de EET en humanos, siendo CYP2C9 el principal productor de EET en las células endoteliales vasculares y CYP2J9 siendo altamente expresado (aunque menos catalíticamente activo que CYP2C) en músculo cardíaco, riñones, páncreas, pulmón y cerebro. [9] CYP2S1 se expresa en macrófagos , hígado, pulmón, intestino y bazo y es abundante en placas de aterosclerosis (es decir, ateroma ) de humanos y ratones , así como en amígdalas inflamadas. [6]
Los ETE se producen comúnmente mediante la estimulación de tipos celulares específicos. La estimulación hace que el ácido araquidónico se libere de la posición sn-2 de los fosfolípidos celulares mediante la acción de las enzimas de tipo fosfolipasa A2 y el posterior ataque del ácido araquidónico liberado por una CYP epoxidasa. [4] En un ejemplo típico de este mecanismo, la bradicinina o acetilcolina actuando a través de su respectivo receptor de bradicinina B2 y el receptor muscarínico de acetilcolina M1 o el receptor muscarínico de acetilcolina M3 estimulan las células endoteliales vasculares para producir y liberar EET. [9]
Las CYP epoxigenasas, similares a prácticamente todas las enzimas CYP450, están involucradas en el metabolismo de diversos xenobióticos y compuestos naturales. Dado que muchos de estos mismos compuestos también inducen aumentos en los niveles de epoxigenasas, los niveles de CYP oxigenasa y, en consecuencia, los niveles de EET en humanos varían ampliamente y dependen en gran medida de su historial de consumo reciente. [5]
Metabolismo de los EET
En las células, los EET son rápidamente metabolizados por una epóxido hidrolasa soluble citosólica (sEH) que agrega agua (H 2 O) a través del epóxido para formar sus correspondientes ácidos diol dihidroxieicosatrienoicos (químicos) vecinos (diHETrEs o DHET), es decir, sEH convierte 14, 15-ETE a ácido 14,15-dihidroxi-eicosatrienoico (14,15-diHETrE), 11,12-ETE a 11,12-diHETrE, 8,9-ETE a 8,9-diHETrE y 5,6-ETE a 5,6-diHETRO. [10] Los diHETROS del producto, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; por ejemplo, sEH convierte 14,15-ETE en una mezcla de 14 ( S ), 15 ( R ) -diHETrE y 14 ( R ), 15 ( S ) -diHETrE. [4] Sin embargo, 5,6-EET es un sustrato relativamente pobre para la sEH y en las células se metaboliza más rápidamente por la ciclooxigenasa-2 para formar 5,6-epoxi-prostaglandina F1α. [11] Dado que los productos diHETrE son, por regla general, mucho menos activos que sus precursores epóxidos, la vía sEH del metabolismo de la EET se considera una vía crítica de inactivación de la EET. [10] [12] En algunos casos, sin embargo, se ha encontrado que las diHETRES poseen una actividad apreciable como se indica en la sección Actividades biológicas a continuación.
La epóxido hidrolasa microsomal unida a membrana (mEH o epóxido hidrolasa 1 [EC 3.2.2.9.]) Puede metabolizar los EET a sus productos dihidroxi, pero se considera que no contribuye significativamente a la inactivación del EET in vivo, excepto quizás en el tejido cerebral donde los niveles de actividad de mEH superan con creces los de sEH. [13] [14] Además, se han definido otras dos sEH humanas, epóxido hidrolasas 3 y 4 (ver epóxido hidrolasa ), pero aún no se ha determinado su papel en el ataque de los EET (y otros epóxidos) in vivo. Además de estas cuatro vías de epóxido hidrolasa, los EET pueden acilarse en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación . Esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su lanzamiento futuro. [4] Los EET también se inactivan al metabolizarse más a través de otras tres vías: oxidación beta , oxidación omega y alargamiento por enzimas involucradas en la síntesis de ácidos grasos . [13] [15] Estas vías alternativas a la sEH del metabolismo de la EET aseguran que el bloqueo de la sEH con fármacos pueda aumentar los niveles de EET sólo moderadamente in vivo. [14]
Efectos biologicos
Generalmente, los EET causan:
- Liberación de calcio de las reservas intracelulares [1]
- Aumento de la actividad antiportadora de sodio-hidrógeno [1]
- Aumento de la proliferación celular [1]
- Disminución de la actividad de la ciclooxigenasa [1]
Otros efectos son específicos de determinadas células o ubicaciones; EET:
- Son cardioprotectores tras infarto isquémico y reperfusión. [dieciséis]
- Actúa en el cuerpo cavernoso para mantener la erección del pene. [17]
- La epoxidación específica de los sitios EET produce agonistas de PPARα endógenos . [18]
- Disminuye la liberación de somatostatina , insulina y glucagón de las células endocrinas. [1]
- Estimular la formación de vasos sanguíneos ( angiogénesis . [1]
- Causa Vasodilatación en la circulación arterial sistémica. [1]
- Causa Vasoconstricción de los sistemas venoso pulmonar y sinusoidal del hígado . [19]
- Mayor riesgo de adhesión tumoral a las células endoteliales [1]
- Disminuir las respuestas de agregación plaquetaria [1]
- Incrementa el crecimiento de axones en neuronas. [13]
Los metabolitos diol de los EET, es decir, los diHETrEs (también denominados DHET), tienen relativamente poca o ninguna actividad en comparación con los EET en la mayoría de los sistemas. Sin emabargo:
- La respuesta de quimiotaxis de los monocitos humanos a la proteína quimiotáctica de monocitos 1) in vivo e in vitro parece depender de la generación de EET y la conversión de estos EET en diHETrEs. [13]
- Ciertas diHETRES dilatan las arterias coronarias humanas con eficacias que se acercan a las de las EET. [20]
- 11,12-diHETrE pero no 11,12-EET parece apoyar la maduración de la línea celular de mielocitos (es decir, apoyar la mielopoyesis ) en ratones y promover ciertos tipos de angiogénesis en ratones y pez cebra . [21]
- En oposición a las acciones antiinflamatorias de los EET, los diHETrEs pueden tener algunas acciones proinflamatorias. [22]
Significación clínica
Regulación de la presión arterial
Con respecto a la regulación de la presión arterial, así como a la regulación renal de la absorción de sal y agua (que contribuye a la regulación de la presión arterial), los EETS son contrapuestos a otro metabolito del ácido araquidónico derivado de CYP, el ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE). . En los seres humanos, los principales CYP que producen 20-HETE son CYP4A11 , CYP4F2 y CYP4F3 . En modelos animales, el 20-HETE aumenta la presión arterial al contraer las arterias y estimular al riñón para que reabsorba sal y agua para aumentar el volumen intravascular (ver Ácido 20-hidroxieicosatetraenoico ). Los EET tienen los efectos opuestos. Son un tipo de factor hiperpolarizante derivado del endotelio , es decir, una sustancia y / o señal eléctrica sintetizada o generada en y liberada desde el endotelio vascular que hiperpolariza las células del músculo liso vascular cercano. Esto hace que estas células se relajen y, por lo tanto, disminuya la presión arterial. En modelos animales (principalmente roedores), los EET dilatan las arterias de resistencia de menor tamaño involucradas en causar hipertensión, así como las arterias cardíacas y renales. Causan hiperpolarización del músculo liso abriendo canales de potasio activados por calcio de gran conductancia del músculo liso vascular , abriendo ciertos canales potenciales de receptores transitorios del músculo liso vascular o facilitando el movimiento de señales excitadoras a través de uniones entre el endotelio y los músculos lisos o entre los músculos lisos. [6] [9] El mecanismo real (s) que participan en estos efectos EET inducida no han sido completamente aclarada aunque algunos estudios EET implicado se unen a un no identificado receptor de superficie celular y / o la proteína Gs = Conectado G receptor acoplado a proteína para iniciar la (s) vía (s) de señal que conducen al canal citado y los cambios en la unión gap. [6] [9] Con respecto al riñón, los estudios en roedores encontraron que el 20-HETE aumenta la reabsorción de sodio y agua, mientras que los EET, que se producen en los túbulos proximales y los conductos colectores corticales, reducen el transporte de iones de sodio y agua en ambos sitios. inhibiendo el antiportador de sodio-hidrógeno del riñón (es decir, intercambiador de Na + / H +) y / o los canales de sodio epiteliales . [23] Los ratones que carecen de los genes Cyp2c44 o Cyp4ac44 productores de EET (por eliminación de genes ) desarrollan hipertensión cuando se les alimenta con dietas altas en sodio o potasio. [23] Estos y un gran número de otros estudios incluidos en las referencias citadas implican a los EET en el control de al menos ciertas formas de hipertensión en roedores.
En los seres humanos, la producción de EET en el endotelio vascular implica principalmente a CYP2C9 y numerosos estudios indirectos han implicado a la CYP epoxigenasa, posiblemente CYP2C9, en la producción de un producto que causa vasodilatación. Estos estudios encuentran que los fármacos inhibidores de la CYP epoxigenasa selectivos (pero no del todo específicos) reducen las respuestas de vasodilatación humana provocadas por los vasodilatadores bradiquinina , acetilcolina y metacolina ; esto sugiere que estos vasodilatadores operan estimulando la producción de EET. Los estudios en humanos también encuentran que los sujetos caucásicos, pero no afroamericanos, que tienen la variante del polimorfismo de un solo nucleótido Lys55Arg en la enzima inactivante de epóxido graso poliinsaturado, sEH, expresan sEH hiperactiva y muestran respuestas de vasodilatación reducidas a la bradicinina. Otros estudios encuentran que las mujeres con hipertensión inducida por el embarazo y los sujetos con hipertensión renovascular exhiben niveles plasmáticos bajos de ETE. [9] Finalmente, se ha demostrado que el 11,12-EET relaja la arteria mamaria interna en las mujeres, lo que indica que al menos este EET tiene acciones vasodilatadoras directas en los seres humanos. [9] Por otro lado, varios estudios en humanos con polimorfismo de un solo nucleótido en los genes de la epxoygenasa de CYP han dado resultados negativos o confusos. La variante más común de CYP2J2, rs890293, [24] resultados igualmente contradictorios o negativos se informan en estudios sobre la variante rs11572082 (Arg1391Lys) [25] de CYP2C8 y la rs1799853 (Arg144Cys) [26] y rs1057910 (Ile359Leu) [ variantes de CYP2C9, todas las cuales codifican una epoxigenasa con actividades reducidas de metabolización del ácido araquidónico y de formación de EET. [28]
Si bien muchos de los estudios citados sugieren que uno o más de los EET liberados por las células endoteliales vasculares son responsables de las acciones de los vasodilatadores y que las deficiencias en la producción de EET o la inactivación excesiva de EET por sEH subyacen a ciertos tipos de hipertensión en humanos, no son concluyente. No excluyen la posibilidad de que otros epóxidos de ácidos grasos poliinsaturados, como los derivados de los ácidos eicosatetraenoico, docosatetraenoico o linoleico producidos por CYP2C9 u otras CYP epoxigenasas (ver epoxigenasa ) contribuyan en pequeña o gran parte a las respuestas de vasodilatación y, mediante esta acción, promuevan la sangre. fluyen a los tejidos y funcionan para reducir la presión arterial alta. Además, los estudios genéticos realizados hasta la fecha sobre variantes de SNP no respaldan un papel antihipertensivo de las EET o de las epoxigenasas formadoras de EET en humanos. Los fármacos desarrollados recientemente que son análogos metabólicamente estables de los EET y por lo tanto imitan las acciones de los EET o, alternativamente, los fármacos que inhiben la sEH y por tanto aumentan los niveles de EET se encuentran en la etapa de desarrollo preclínico para el tratamiento de la hipertensión humana. [29] Las pruebas de su utilidad en el tratamiento de la hipertensión humana se dificulta debido a: 1) el gran número de CYP epoxigenasas junto con sus diferentes distribuciones tisulares y sensibilidades a los inhibidores de fármacos; 2) la diversidad de EET producidas por las epoxigenasas CYP, algunas de las cuales difieren en actividades; 3) la diversidad de sustratos de ácidos grasos metabolizados por las CYP epoxigenasas, algunos de los cuales se convierten en epóxidos (por ejemplo, los metabolitos epóxidos de los ácidos linoleico, docosahexaenoico, eicosapentaenoico) que tienen actividades diferentes a las de los EET o incluso pueden ser abiertamente tóxicos para los seres humanos (ver Ácido coronario ); 4) los dihidroxi metabolitos derivados de sEH de los EET, algunos de los cuales tienen potentes efectos vasodilatadores en ciertas redes vasculares en roedores y, por tanto, potencialmente en humanos; y 5) la no especificidad y los efectos secundarios de estos últimos fármacos. [30] [31] [32]
Como se indica en el sitio web ClinicalTrials.gov, no se ha completado ni informado un ensayo clínico patrocinado por los Institutos Nacionales de la Salud titulado "Evaluación del inhibidor de epóxido hidrolasa soluble (s-EH) en pacientes con hipertensión leve a moderada y tolerancia alterada a la glucosa". en aunque comenzó en 2009. [33]
Cardiopatía
Como se indica en otra parte de esta página, los EET inhiben la inflamación, inhiben la formación de coágulos sanguíneos , inhiben la activación plaquetaria , dilatan los vasos sanguíneos, incluidas las arterias coronarias , reducen ciertos tipos de hipertensión , estimulan la supervivencia de las células endoteliales vasculares y del músculo cardíaco al inhibir la apoptosis , promueven la sangre crecimiento de vasos (es decir, angiogénesis ) y estimular la migración de células de músculo liso; estas actividades pueden proteger el corazón. De hecho, los estudios en sistemas de modelos de células animales y humanas in vivo e in vitro indican que los ETE reducen el tamaño del infarto (es decir, el tejido lesionado), reducen las arritmias cardíacas y mejoran la fuerza de la contracción del ventrículo izquierdo inmediatamente después del bloqueo del flujo sanguíneo de la arteria coronaria en modelos animales de lesión por isquemia- reperfusión ; Los EET también reducen el tamaño del agrandamiento del corazón que ocurre mucho después de estas lesiones inducidas por el experimento. [34]
Los seres humanos con enfermedad de las arterias coronarias establecida tienen niveles más altos de EET plasmáticos y relaciones más altas de 14,15-EET a 14,15-diHETrE (14,15-diHETrE es el metabolito 14,15-EET menos activo o inactivo). Esto sugiere que los EET cumplen una función protectora en este entorno y que estos cambios plasmáticos fueron el resultado de una reducción en la actividad cardíaca de sEH. Además, los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias que tenían niveles más bajos de relaciones EET / 14,15-di-ETE mostraron evidencia de un peor pronóstico basado en la presencia de indicadores de mal pronóstico, tabaquismo, obesidad, vejez y elevación de los marcadores de inflamación. [3] [34]
Accidentes cerebrovasculares y convulsiones
Los estudios indirectos en modelos animales sugieren que los EET tienen efectos protectores en los accidentes cerebrovasculares (es decir, accidentes cerbrovasulares). Por lo tanto, se ha demostrado que los inhibidores de sEH y la desactivación del gen sEH reducen el daño cerebral que se produce en varios modelos diferentes de accidente cerebrovascular isquémico ; este efecto protector aparece debido a una reducción de la presión arterial sistémica y al mantenimiento del flujo sanguíneo a las áreas isquémicas del cerebro por dilatación de las arteriolas como una presunta consecuencia de la inhibición de la degradación de los EET (y / u otros epóxidos de ácidos grasos). [35] Los ratones knockout del gen sEH también fueron protegidos del daño cerebral que siguió a la hemorragia subaracnoidea inducida ; este efecto protector apareció debido a una reducción del edema cerebral que también era presumible debido a la prolongación de la vida media de la EET. [35] Se ha demostrado que los niveles de 14,15-EET están elevados en el líquido cefalorraquídeo de seres humanos que sufren hemorragia subaracnoidea. [35] [36]
Los inhibidores de sEH y la eliminación genética también reducen el número y la gravedad de las convulsiones epilépticas en varios modelos animales; este efecto se presume debido a las acciones de los EET (y otros ácidos grasos epóxidos) para reducir los cambios en el flujo sanguíneo cerebral y reducir la producción neuronal de esteroides neuroactivos , lo que reduce la neuroinflamación, [35] [37]
Hipertensión portal
La hipertensión portal o hipertensión en el sistema portal hepático venoso del flujo sanguíneo se define como un aumento de la presión portal por encima de los valores normales de 10 milímetros de mercurio . [19] Es una complicación grave, a veces potencialmente mortal, de diversas enfermedades como cirrosis hepática , fibrosis hepática , hígado graso masivo , trombosis de la vena porta , esquistosomiasis hepática , afectación hepática masiva en tuberculosis miliar o sarcoidosis y obstrucción del circuito venoso. en cualquier nivel entre el hígado y el corazón derecho (ver Hipertensión portal ). La contracción vascular en el sistema portal está mediada por varios agentes: óxido nítrico , monóxido de carbono , prostaciclina I 2 y factores hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF). Los EDHF incluyen endotelina , angiotensina II , tromboxano A2 , ciertos leucotrienos y los EET. En la hipertensión portal, el endotelio de la vena porta parece ser disfuncional porque produce EDHF en exceso. [38] Los EET, en particular el 11,12-EET, tienen un efecto bastante diferente sobre las venas sinusoidales del hígado que sobre las arterias de la circulación sistémica : contraen los sinusoides. [39] Según se informa, los niveles de EET en el plasma y el hígado de los pacientes con cirrosis e hipertensión portal están elevados en comparación con los sujetos normales. [19] [38] [40] Estos y otros hallazgos han llevado a la propuesta de que los EET derivados del endotelio portal, quizás actuando en cooperación con otro EDHF, la endotelina, contribuyen a la hipertensión portal. [19] [40]
Cáncer
La sobreexpresión forzada de CYP2J2 en o la adición de un EET a células cancerosas escamosas orales Tca-8113 humanas cultivadas, células A549 de cáncer de pulmón y células NCL-H446 , células de cáncer de hígado HepG2 , células de cáncer de colon LS-174 , cuello uterino SiHa Las células cancerosas, las células cancerosas del glioblastoma U251 , las células cancerosas de la vejiga urinaria ScaBER y las células cancerosas de la sangre leucémica de la eritroleucemia K562 y del promielocito HL-60 provocaron un aumento en su supervivencia y proliferación. [41] [42] Los supuestos inhibidores de CYP2J2 inhiben el crecimiento en cultivo de varias líneas de células cancerosas humanas que expresan niveles relativamente altos de CYP2J2, es decir, células Tca-8113, líneas celulares de cuello uterino HeLa , células A549 , MDA-MB-435 células de mama y células HepG2 , pero no tenían efectos inhibidores significativos en dos líneas celulares que expresaban poco o nada de CYP2J2. [43] Un inhibidor putativo de CYPJ2 también inhibió el crecimiento de la eritroleucemia K562 humana en un modelo de ratón , así como el crecimiento de células de linfoma el4 de ratón en ratones que se vieron obligados a sobreexpresar las células CYP2J2 en su epitelio vascular. La expresión forzada de CYP2J2 también mejoró, mientras que la inhibición forzada de su expresión (usando ARN interferente pequeño ) redujo, la supervivencia, el crecimiento y la metástasis de las células de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 en el modelo de ratón y de la misma manera se mejoró o redujo, respectivamente, la supervivencia y el crecimiento de estas células en cultivo. [44] Otros estudios encontraron que la expresión de CYP2J2 estaba aumentada en las células malignas, en relación con las células normales cercanas, en las siguientes muestras tomadas de seres humanos que padecían carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma de tipos de cáncer de esófago y cáncer de pulmón , células pequeñas carcinoma de pulmón , cáncer de mama , cáncer de estómago , cáncer de hígado y adenocarcinoma de colon ; este CYP también se expresó en gran medida en las células malignas de pacientes con leucemia aguda, leucemia crónica y linfoma. [45] Como grupo, los pacientes con estos cánceres exhibieron niveles aumentados de EET en sus muestras de orina y sangre. [45]
Los estudios de las CYP epoxigenasas no se han limitado a la subfamilia CYP2J. La reducción en la expresión de CYP3A4 o CYP2C usando ARN de interferencia pequeño inhibe el crecimiento de células de cáncer de mama humanas MCF7 , T47D y MDA-MB-231 cultivadas ; en estos estudios, 14,15-EET estimuló la proliferación de células MCF7 cultivadas , reducción en la expresión de CYP3A4 por métodos de ARN de interferencia pequeña, inhibió la proliferación de estas células y 14,15-ETE revirtió el efecto de interferencia de CYP3A4; en otros estudios, la sobreexpresión forzada de CYP3A4 estimuló el crecimiento de la línea celular de cáncer de hígado humano ( hepatoma ), Hep3. [42] [46] En el cáncer de mama humano, no solo los niveles de CYP2J2 sino también de CYP2C8 y CYP2C9 parecen elevados, mientras que los niveles de sEH parecen reducidos en los tejidos malignos en comparación con los tejidos normales cercanos; asociado con este hallazgo, los niveles de 14,15-EET así como los niveles de 14,15-EET más 14,15-dihidroxi-EET estaban significativamente elevados en las células cancerosas en comparación con las no cancerosas y los niveles de las proteínas CYP2C8 y CYP2C9 se correlacionaron positivamente y los niveles de sEH se correlacionaron negativamente con la tasa de proliferación de las células tumorales según se accede por sus niveles de Ki67 , mientras que los niveles de CYP2J2 se correlacionaron positivamente con un peor pronóstico según el grado histológico y el tamaño del tumor predichos. [47]
Los hallazgos citados sugieren que varias CYP epoxigenasas junto con los metabolitos epóxido que producen promueven el crecimiento y la propagación de diversos tipos de cáncer en animales y humanos. Sus efectos pueden reflejar la capacidad de los metabolitos epóxido para estimular la proliferación y supervivencia de las células cancerosas diana, pero quizás también para estimular estas células para desencadenar la formación de nuevos capilares (ver angiogénesis # Angiogénesis tumoral ), invadir nuevos tejidos y hacer metástasis . [6] [42] [47]
Se ha demostrado que una serie de fármacos derivados de la terfenadina inhiben el CYP2J2 y suprimen la proliferación y provocan la apoptosis de varios tipos de líneas de células cancerosas humanas en cultivo y en modelos animales. [47] Sin embargo, no se han informado estudios clínicos dirigidos a CYP epoxigenasas y EET y para suprimir con éxito el cáncer en humanos.
Los efectos proangiogénicos y promotores de tumores de los EET se han atribuido a metabolitos derivados de la ciclooxigenasa (COX) aguas abajo . Se ha demostrado que los inhibidores duales de sEH / COX o inhibidores de sEH complementados con una dieta mejorada con ácidos grasos omega-3 y una dieta con ácidos grasos omega-6 empobrecidos inducen efectos antiangiogénicos significativos y un crecimiento tumoral contundente. [48]
Inflamación
Los estudios in vitro y en modelos animales indican que los EET poseen actividad antiinflamatoria dirigida a reducir, resolver y limitar el daño causado por la inflamación. La mayoría de estos estudios se han centrado en los leucocitos circulantes , el endotelio de los vasos sanguíneos y la oclusión de los vasos sanguíneos debido a la coagulación sanguínea patológica. Los EET a) inhiben que las células endoteliales vasculares expresen moléculas de adhesión celular tales como VCAM-1 , ICAM-1 y E-selectina, lo que limita la adhesión de los leucocitos circulantes al endotelio de los vasos sanguíneos y la migración a través de este endotelio hacia los tejidos; 2) inhibir la expresión y actividad de la ciclooxigenasa-2 en los monocitos sanguíneos reduciendo así su producción de metabolitos proinflamatorios del ácido araquidónico como la prostaglandina E2 ; 3) inhibir la agregación plaquetaria reduciendo así la formación de trombos (es decir, coágulos de sangre); 4) promover la fibrinólisis disolviendo así los coágulos de sangre; y 5) inhibir la proliferación de células de músculo liso vascular, reduciendo así la hipertrofia y estrechamiento de los vasos sanguíneos . [3] [49]
Diabetes, enfermedad del hígado graso no alcohólico y enfermedad renal
Los EET, la inhibición farmacológica de sEH y / o la inhibición de la expresión de sEH mejoran las acciones de la insulina en los tejidos animales in vitro y tienen efectos protectores para mejorar la resistencia a la insulina, así como muchas de las complicaciones neurológicas y renales de la diabetes en varios modelos animales de diabetes; los estudios sugieren que los EET tienen efectos beneficiosos tanto en la diabetes tipo I como en la diabetes tipo II . [50] Estas intervenciones también dieron resultados beneficiosos en modelos animales de enfermedad del hígado graso no alcohólico y ciertos tipos de enfermedades renales relacionadas con la inflamación, incluida la enfermedad renal crónica, la lesión por isquemia-reperfusión renal y la enfermedad renal poliquística . [23] [51] [50] El papel protector de los EET en estas enfermedades de modelos animales puede reflejar, al menos en parte, sus acciones antiinflamatorias. [50]
Dolor
Se ha demostrado que los EET tienen actividad antihiperalgésica y analgésica en varios modelos animales de dolor, incluida la nocicepción resultante de lesión tisular, inflamación y neuropatía periférica (ver también Dolor neuropático ), incluido el dolor secundario a diabetes inducida experimentalmente en ratones. [13] [52] [50] Los epóxidos de los ácidos grasos omega-3 parecen mucho más fuertes y están más involucrados en el alivio del dolor que los EET (ver ácido epoxydocosapentaenoico ). [13]
Referencias
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