Los ácidos epóxido docosapentaenoico ( ácidos epoxydocosapentaenoico , EDP o EpDPE ) son metabolitos del ácido graso omega-3 de cadena lineal de 22 carbonos , ácido docosahexaenoico (DHA). Los tipos de células que expresan cierta citocromo P450 (CYP) epoxigenasas metabolizar graso poliinsaturado ácido 's (PUFAs) mediante la conversión de uno de sus dobles enlaces a un epóxido . En la más conocida de estas vías metabólicas, las CYP epoxigenasas celulares metabolizan el ácido graso omega-6 de cadena lineal de 20 carbonos , el ácido araquidónico , a ácidos epoxieicosatrienoicos.(EET); otra vía CYP epoxigenasa metaboliza el ácido graso omega-3 de 20 carbonos, el ácido eicosapentaenoico (EPA), a ácidos epoxieicosatetraenoicos (EEQ). Las CYP epoxigenasas convierten de manera similar varios otros PUFA en epóxidos (ver epoxigenasa ). Estos metabolitos epóxido tienen una variedad de actividades. Sin embargo, esencialmente todos ellos se convierten rápidamente en sus correspondientes, pero en general mucho menos activos, ácidos grasos dihidroxi (química) vecinales por la ubicua epóxido hidrolasa soluble celular (sEH; también denominada epóxido hidrolasa 2). En consecuencia, estos epóxidos, incluidos los EDP, funcionan como agentes de señalización de corta duración que regulan la función de sus células madre o cercanas. La característica particular de los EDP (y EEQ) que los distinguen de los EET es que se derivan de los ácidos grasos omega-3 y se sugiere que son responsables de algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 y los alimentos ricos en omega-3 como como aceite de pescado . [1]
Estructura
Los EDP son metabolitos del ácido epóxido eicosapentaenoico de DHA. El DHA tiene 6 cis (ver isomería cis-trans ) dobles enlaces, cada uno de los cuales se encuentra entre los carbonos 4-5, 7-8, 10-11, 13-14, 16-17 o 19-20. Las epoxigenasas del citocromo P450 atacan cualquiera de estos enlaces dobles para formar un regioisómero epóxido de ácido docosapentaenoico (DPA) respectivo (ver Isómero estructural , sección sobre isomería de posición (regioisomería)). Por lo tanto, una epoxigenasa determinada puede convertir DHA en 4,5-EDP (es decir, 4,5-epoxi-7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 7,8-EDP (es decir, 7,8- epoxi-4 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 10,11-EDP (es decir, 10,11-epoxi-4 Z , 7 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z -DPA) , 13,14-EDP (es decir, 13,14-epoxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 16 Z , 19 Z -DPA), 16,17-EDP (es decir, 16,17-epoxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 19 Z -DPA o 19,20-EDP (es decir, 19,20-epoxi-4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z -DPA. Las enzimas epoxigenasa generalmente forman ambos R / S enantiómeros en cada posición anterior de doble enlace; por ejemplo, las epoxidasas del citocromo P450 atacan al DHA en la posición del doble enlace 16,17 para formar dos enantiómeros epóxido, 16 R , 17 S -EDP y 16 S , 17 S -EDP. [ 2] El metabolito 4,5-EDP es inestable y generalmente no se detecta entre el EDP formado por células. [3]
Producción
Las enzimas de la superfamilia del citocromo P450 (CYP) que se clasifican como epoxigenasas en función de su capacidad para metabolizar PUFA, en particular ácido araquidónico, a epóxidos incluyen: CYP1A, CYP2B, CYP2C, CYP2E, CYP2J, y dentro de la subfamilia CYP3A, CYP3A4. En los seres humanos, las isoformas CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 parecen ser las principales epoxigenasas responsables de metabolizar el ácido araquidónico en EET (consulte Producción de ácido epoxieicosatrienoico ). En general, estas mismas CYP epoxigenasas también metabolizan DHA a EDP (así como EPA a EEQ; CYP2S1 aún no ha sido probado para la capacidad de metabolizar DHA), haciéndolo a tasas que a menudo son mayores que sus tasas de metabolización del ácido araquidónico en EET. ; es decir, DHA (y EPA) parece preferirse al ácido araquidónico como sustratos para muchas de las CYP epoxigenasas. [4] CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C18 , CYP2E1 , CYP4A11 , CYP4F8 y CYP4F12 también metabolizan DHA a EDP. [5] CYP2C8, CYP2C18, CYP2E1, CYP2J2, VYP4A11, CYP4F8 y CYP4F12 atacan preferentemente el doble enlace omega-3 terminal que distingue al DHA de los ácidos grasos omega-6 y, por lo tanto, metaboliza el DHA principalmente en isómeros 19,20-EDP mientras que CYP2C19 metaboliza DHA a los isómeros 7,8-EDP, 10,11-EDP y 19,20-EDP [5] [6] CYP2J2 metaboliza DHA a EPA, principalmente 19,20-EPA, al doble de la velocidad que metaboliza el ácido araquidónico a EET. [7] Además de los CYP citados, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 y CYP2E1 , que se clasifican como CYP monooxigenasa en lugar de CYP epoxigeansas porque metabolizan el ácido araquidónico en ácidos monohidroxi eicosatetraenoicos (ver ácido 20- hidroxi eicosatetraenoico ). es decir, el ácido 19-hidroxieicosatetraenoico y / o el ácido 20-hidroxieicosatetranoico, adquieren actividad epoxigeasa para convertir el DHA principalmente en isómeros 19,20-EDP (ver ácido epoxieicosatrienoico ). [5] Las epoxigenasas CYP450 capaces de metabolizar DHA a EDP se distribuyen ampliamente en órganos y tejidos como el hígado, riñón, corazón, pulmón, páncreas, intestino, vasos sanguíneos, leucocitos sanguíneos y cerebro. [8] [9] Se sabe que estos tejidos metabolizan el ácido araquidónico a EET; se ha demostrado o se presume que también metabolizan DHA a EPD.
Los EDP se producen comúnmente mediante la estimulación de tipos celulares específicos mediante los mismos mecanismos que producen EET (ver Ácido epoxieicosatrienoico ). Es decir, la estimulación celular hace que se libere DHA desde la posición sn-2 de sus conjuntos de fosfolípidos celulares unidos a la membrana mediante la acción de una enzima de tipo fosfolipasa A2 y el posterior ataque del DHA liberado por las epoxidasas CYP450. Es de destacar que el consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 eleva drásticamente los niveles séricos y tisulares de EDP y EEQ en animales y seres humanos. De hecho, este aumento en los niveles de EDP (y EEQ) en humanos es, con mucho, el cambio más prominente en el perfil de los metabolitos de PUFA causado por los ácidos grasos omega-3 en la dieta y, se sugiere, puede ser responsable de al menos algunos de los beneficiosos efectos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [1] [10]
Metabolismo de la EDP
De forma similar a los EET (ver Ácido epoxieicosatrienoico ), los EDP se metabolizan rápidamente en las células por una epóxido hidrolasa soluble citosólica (sEH, también denominada epóxido hidrolasa 2 [EC 3.2.2.10.]) Para formar sus correspondientes ácidos dihidroxieicosapentaenoicos diol (química) vecinos . Así, sEH convierte 19,20-EDP en ácido 19,10-dihidroxidocosapentaenoico (DPA), 16,17-EDP en 16,17-dihidroxi-DPA, 13,14-EDP en 13,14-dihidroxi-DPA, 10, 11-EDP a 10,11-dihidroxi-DPA y 7,8-EDP a 7,8-dihidroxi-EDP; El 4,5-EDP es inestable y, por lo tanto, generalmente no se detecta en las células. [11] Los productos dihidroxi-EDP, al igual que sus precursores epoxi, son mezclas de enantiómeros ; por ejemplo, sEH convierte 16,17-EDP en una mezcla de 16 ( S ), 17 ( R ) -dihidroxi-DPA y 16 ( R ), 1y ( S ) -dihidroxi-DPA. [2] Estos dihidroxi-DPA suelen ser mucho menos activos que sus precursores epóxidos. La vía sEH actúa rápidamente y es, con mucho, la vía predominante de inactivación de EDP; su funcionamiento hace que los EDP funcionen como mediadores de corta duración cuyas acciones se limitan a sus células progenitoras y cercanas, es decir, son agentes de señalización autocrinos y paracrinos , respectivamente. [11] [12] [13]
Además de la vía sEH, los EDP, similares a los EET, pueden acilarse en fosfolípidos en una reacción similar a la acilación ; esta vía puede servir para limitar la acción de los EET o almacenarlos para su lanzamiento futuro. [2] Por último, de nuevo de forma similar a los EET, los EDP están sujetos a inactivación al ser metabolizados adicionalmente por oxidación beta . [14]
Significación clínica
Los PDE no se han estudiado tan bien como los EET. Este es particularmente el caso de los estudios en animales sobre su posible importancia clínica. En comparación con una selección de las muchas actividades atribuidas a los EET (ver Ácido epoxieicosatrienoico ), los estudios en animales informados hasta la fecha encuentran que ciertos EDP (16,17-EDP y 19,20-EDP se han examinado con mayor frecuencia) son: 1) más potente que los EET para disminuir la hipertensión y la percepción del dolor; 2) más potente o al menos igual en potencia que los EET para suprimir la inflamación; y 3) actúan de forma opuesta a las EET en que las EDP inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales, la proliferación de células endoteliales y el crecimiento y metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanas, mientras que las EET tienen efectos estimulantes en cada uno de estos sistemas. [1] [3] [13] [14] Como se indicó en la sección de Metabolismo, el consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 aumenta drásticamente los niveles séricos y tisulares de EDP y EEQ en animales, así como en seres humanos y en seres humanos. con mucho, el cambio más prominente en el perfil de los metabolitos de PUFA causado por los ácidos grasos omega-3 de la dieta. Por lo tanto, el metabolismo de DHA a EDP (y de EPA a EEQ) puede ser responsable de al menos algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 de la dieta. [1] [10] [14]
Referencias
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