El síndrome de insensibilidad al estrógeno ( EIS ), o resistencia al estrógeno , es una forma de deficiencia congénita de estrógenos o hipoestrogenismo [2] que es causado por un receptor de estrógeno defectuoso (ER), específicamente, el receptor de estrógeno alfa (ERα), que resulta en una incapacidad. de estrógeno para mediar sus efectos biológicos en el cuerpo. [3] Alternativamente, la deficiencia congénita de estrógenos puede ser causada por un defecto en la aromatasa , la enzima responsable de la biosíntesis de estrógenos, una condiciónque se conoce como deficiencia de aromatasa y es similar en sintomatología a EIS. [4]
Síndrome de insensibilidad al estrógeno | |
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Otros nombres | EIS; Síndrome de insensibilidad completa a los estrógenos; CEIS [1] |
La EIS se produce cuando la función del receptor de estrógeno alfa (ERα) se ve afectada. La proteína ERα (en la foto) media la mayoría de los efectos de los estrógenos en el cuerpo humano. | |
Especialidad | Endocrinología |
EIS es una ocurrencia extremadamente rara. [5] [6] A partir de 2016, se han publicado tres informes de EIS, que involucran a un total de cinco personas. [6] Los informes incluyen un caso masculino publicado en 1994, [7] [8] un caso femenino publicado en 2013, [5] [9] y un caso familiar que involucra a dos hermanas y un hermano que se publicó en 2016 [6]. ]
El EIS es análogo al síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS), una afección en la que el receptor de andrógenos (AR) es defectuoso e insensible a los andrógenos , como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). El opuesto funcional de EIS es el hiperestrogenismo , por ejemplo, el que se observa en el síndrome de exceso de aromatasa .
Historia
Caso masculino
En 1994, se informó sobre un hombre de 28 años con EIS. [7] [8] Estaba completamente masculinizado. [10] Con 204 cm, tenía una estatura alta . [7] Sus epífisis no estaban fusionadas y había evidencia de un crecimiento lineal lento que aún se producía (en comparación, su estatura a los 16 años era de 178 cm). [7] También tenía una maduración esquelética marcadamente retrasada ( edad ósea 15 años), un esqueleto gravemente minero mineralizado, evidencia de aumento de la resorción ósea y osteoporosis de inicio muy temprano . [7] Los genitales , testículos y próstata del paciente eran todos normales y de tamaño / volumen normal. [7] El recuento de espermatozoides del paciente era normal (25 millones / ml; normal,> 20 millones / ml), pero su viabilidad de espermatozoides era baja (18%; normal,> 50%), lo que indica cierto grado de infertilidad . [7] El paciente también tuvo una pérdida de cabello temporal de inicio temprano . [7] No informó antecedentes de trastorno de identidad de género , se consideraba a sí mismo como un individuo con fuertes intereses heterosexuales y tenía una función sexual normal , incluidas erecciones matutinas y emisiones nocturnas . [7]
Hormona estimulante del folículo y la hormona luteinizante niveles fueron elevados considerablemente (30-33 mUI / ml y 34-37 mUI / ml, respectivamente) y de estradiol y estrona niveles fueron marcadamente elevado (145 pg / ml y 119 a 272 pg / ml, respectivamente ), mientras que los niveles de testosterona fueron normales (445 ng / dL). [7] sexual globulina de unión a hormonas niveles se elevaron ligeramente (6,0-10,0 nmol / L), mientras que la globulina fijadora de tiroxina , globulina de unión a corticosteroides y prolactina niveles fueron normales. [7] Los niveles de osteocalcina y fosfatasa alcalina específica de los huesos estaban sustancialmente elevados (18,7 a 21,6 ng / ml y 33,3 a 35,9 ng / ml, respectivamente). [7]
El tratamiento con hasta dosis muy altas de estradiol (catorce parches de Estraderm de 100 μg por semana) no tuvo ningún efecto sobre ninguno de sus síntomas de hipoestrogenismo , no produjo ningún efecto estrogénico como ginecomastia y no tuvo ningún efecto sobre ninguno de sus parámetros fisiológicos. (p. ej., niveles hormonales o parámetros óseos), lo que sugiere un perfil de síndrome de insensibilidad completa a los estrógenos. [7]
Caso femenino
En 2013, se informó de una mujer de 18 años con EIS. [5] [9] La secuenciación del ADN reveló una mutación homocigótica en ESR1, el gen que codifica el ERα. [9] Dentro del dominio de unión al ligando , la glutamina polar neutra 375 se cambió a una histidina polar básica . [9] Un ensayo in vitro de transcripción génica dependiente de ERα encontró que la EC 50 para la transactivación se había reducido 240 veces en relación con la ERα normal no mutada, lo que indica una reducción extrema en la actividad del receptor. [9] Los signos clínicos sugirieron un perfil de síndrome de insensibilidad completa a los estrógenos con un parecido con los ratones knockout ERα . [9] La paciente presentó un retraso en la pubertad , incluida la ausencia de desarrollo de los senos ( estadio I de Tanner ) y amenorrea primaria , así como dolor pélvico intermitente . [9] El examen reveló ovarios marcadamente agrandados con múltiples quistes hemorrágicos como causa del dolor abdominal bajo. [9]
Estrógeno niveles se elevaron dramáticamente y persistentemente ( estradiol niveles eran 2.340 pg / ml, considerado como siendo aproximadamente 10 veces el nivel normal, y oscilaron entre 750-3,500 pg / ml), gonadotropina niveles se elevaron ligeramente ( hormona folículo-estimulante y la hormona luteinizante los niveles fueron de 6,7 a 19,1 mUI / ml y de 5,8 a 13,2 mUI / ml, respectivamente) y los niveles de testosterona estaban ligeramente elevados (33 a 88 ng / dl). [9] Los niveles de inhibina A también estaban marcadamente elevados. [9] sexual globulina de unión a hormona , corticosteroides globulina de unión , de unión a tiroxina-globulina , prolactina , y triglicéridos , que son conocidos para ser elevado por el estrógeno, eran todos dentro de los rangos normales a pesar de los niveles extremadamente altos de estrógenos, y la inhibina Los niveles de vitamina B también eran normales. [9] Sus niveles relativamente levemente elevados de gonadotropinas se atribuyeron a la retroalimentación negativa retenida por la progesterona , así como a sus niveles elevados de testosterona e inhibina A, aunque se reconoció que los posibles efectos del estrógeno mediados por otros receptores como ERβ no podían ser excluido. [9]
La paciente tenía un útero pequeño , con una franja endometrial que no se pudo identificar claramente. [9] A la edad de 15 años y 5 meses, su edad ósea era de 11 o 12 años, ya la edad de 17 años y 8 meses, su edad ósea era de 13,5 años. [9] Su masa ósea era más baja de lo esperado para su edad, y los niveles de osteocalcina y telopéptido C-terminal estaban elevados, lo que sugiere una mayor tasa de recambio óseo. [9] Ella medía 162,6 cm de altura y su velocidad de crecimiento indicaba una falta de crecimiento acelerado inducido por los estrógenos en la pubertad. [9] El paciente tenía un desarrollo normal del vello púbico (estadio IV de Tanner) y acné facial severo , que podrían atribuirse a la testosterona. [9] Su patología ovárica se atribuyó a los niveles elevados de gonadotropinas. [9] Además de su ausencia de desarrollo mamario y agrandamiento areolar , la paciente también pareció mostrar un ensanchamiento mínimo de las caderas y una falta de depósito de grasa subcutánea , lo cual está de acuerdo con el papel establecido de los estrógenos y ERα en el desarrollo de características sexuales secundarias femeninas . [9] [11]
El tratamiento del paciente con estrógenos conjugados y altas dosis de estradiol no tuvo ningún efecto. [9] Aunque los autores del artículo consideraron que su ERα esencialmente no responde al estrógeno, afirmaron que "[no podían] excluir la posibilidad de que algunos tejidos pudieran presentar alguna sensibilidad residual al estrógeno", lo cual está de acuerdo con la hecho de que la CE 50 de su ERα se había reducido 240 veces pero no se había abolido. [9] El tratamiento con una progestina , noretisterona , redujo sus concentraciones de estradiol a niveles normales y disminuyó el tamaño de sus ovarios y la cantidad de quistes ováricos, aliviando su hiperactividad del eje hipotalámico-pituitario-gonadal y patología ovárica. [9]
Caso familiar
En 2016, se informó de una instancia familiar de EIS que involucró a tres hermanos. [6] Las personas afectadas eran una mujer de 25 años, una mujer de 21 años y un hombre de 18 años. [6] La familia era consanguínea , siendo los padres de los hermanos primos hermanos. [6] Los padres eran heterocigotos para la mutación causante y estaban sanos y normales, mientras que los tres hermanos afectados eran homocigotos para la mutación, y un cuarto hermano, una hermana no afectada, era heterocigoto. [6] El hecho de que los padres heterocigotos y la hermana heterocigótica no se vean afectados indica que el trastorno se transmite de manera autosómica recesiva y que un solo alelo normal es suficiente para lograr una pubertad y fertilidad normales , lo cual es consistente con lo que se ha observado en ERα. ratones knockout . [6]
Los tres hermanos presentaron insuficiencia puberal . [6] Ambas hermanas no tenían desarrollo de los senos (es decir, estadio I de Tanner), lo que ilustra cómo el ERα es absolutamente necesario para el desarrollo normal de la glándula mamaria . [6] La hermana mayor tenía sobrepeso ( IMC 26,3) y adipomastia incidental leve , [6] o depósito de tejido adiposo en las mamas sin tejido glandular verdadero , un rasgo que no es indicativo de desarrollo puberal. [12] [13] Las hermanas tenían una maduración completa del vello púbico (es decir, la etapa V de Tanner), mientras que el hermano tenía el desarrollo del vello púbico en la etapa II de Tanner y la maduración gonadal en la etapa I de Tanner. [6] El testículo derecho del hermano era criptórquido , mientras que el testículo izquierdo estaba severamente hipoplásico , con un volumen de menos de 1 mL. [6] Ambas hermanas presentaron amenorrea primaria y ovarios agrandados y multiquísticos , y la hermana mayor tenía un útero pequeño y un endometrio delgado . [6] La hermana mayor tenía acné en el pecho , que podría atribuirse al hiperandrogenismo (ver más abajo). [6] Los tres hermanos mostraron una maduración ósea marcadamente retrasada para sus edades cronológicas. [6] La hermana mayor era de estatura normal, mientras que la hermana menor era alta. [6]
En los tres hermanos, los niveles de estradiol estaban marcadamente elevados y los niveles de gonadotropinas estaban elevados. [6] En las hermanas, los niveles de estradiol eran extremadamente altos, más de 50 veces mayores que los niveles normales, mientras que los niveles de gonadotropinas se elevaban 3 veces por encima del rango normal. [6] Los niveles de progesterona , 17α-hidroxiprogesterona , androstenediona , testosterona y dihidrotestosterona (DHT) estaban elevados en las hermanas, mientras que las concentraciones de esteroides suprarrenales como cortisol , dehidroepiandrosterona (DHEA), 11β-hidroxiandrostenediona , 11-desoxicortisol y 21- el deoxicortisol se encontraba dentro de los rangos normales. [6] Los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) eran muy bajos, lo que puede atribuirse a la ausencia de acciones hepáticas de los estrógenos. [6] En la hermana mayor, los niveles de hormona antimülleriana (AMH) eran normales, mientras que los niveles de inhibina A e inhibina B aumentaron significativamente. [6] En el hermano, los niveles de AMH e inhibina B eran bajos, junto con las bajas concentraciones de testosterona del paciente. [6] Los niveles bajos de testosterona del hermano probablemente estaban relacionados con su criptorquidia, este síntoma no se había informado previamente en el informe anterior de casos masculinos de EIS. [6] De acuerdo con el fenotipo del hermano , la criptorquidia se ha descrito en ratones knockout para ERα. [6] Debido a los bajos niveles de inhibina B del hermano, los investigadores afirmaron que era muy probable que no se produjera espermatogénesis en él. [6] Deterioro de retroalimentación negativa por los estrógenos en el hipotálamo-pituitario-gonadal (HPG) eje explicaría el estradiol elevada y niveles de gonadotropina en los hermanos y para la ampliación de ovario y la formación de quistes en las hermanas. [6]
Los tres hermanos eran homocigotos para una mutación sin sentido en el quinto exón codificante del gen ESR1 . [6] La mutación provocó un cambio de guanina a adenina en el nucleótido de ADN complementario 1181 (c.1181G> A) en el gen, lo que resultó en la sustitución de una histidina por una arginina en el residuo 394 (p.Arg394His) en la hélice. H5 del dominio de unión a ligando (LBD) de la proteína ERα . [6] Este es un residuo crítico que está completamente conservado entre las especies y en el receptor de andrógenos (AR) y el receptor de mineralocorticoides (MR). [6] Las mutaciones que involucran el residuo correspondiente en el AR y el MR se han asociado previamente con el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS) y la sensibilidad disminuida a los mineralocorticoides , respectivamente. [6]
Los ensayos revelaron que el ER mutado mostró una reducción fuerte en la actividad transcripcional en respuesta a la estimulación por estradiol, con un ED 50 que fue mayor de aproximadamente 65 veces que la de / de tipo salvaje normal de ER. [6] En el ERα normal, el estradiol está anclado en el bolsillo de unión del receptor mediante tres enlaces de hidrógeno ; los grupos hidroxilo C3 y C17 del estradiol están anclados por los residuos Glu353 y Arg394 e His524 de la proteína ERα, respectivamente. [6] En el ERα mutado, el residuo His394 es incapaz de anclar adecuadamente el estradiol, lo que da como resultado una sensibilidad y una respuesta drásticamente reducidas del receptor al estradiol en relación con el ERα normal. [6] Se probó la capacidad de un grupo de otros agonistas de ERα que incluían etinilestradiol , dietilestilbestrol , tamoxifeno , clomifeno y raloxifeno para promover la actividad transcripcional del ERα mutado, pero ninguno resultó ser más eficaz que el estradiol para activar la receptor mutado y, por tanto, para superar la insensibilidad al estrógeno de los hermanos. [6]
Como las hermanas tenían niveles suprafisiológicos muy altos de estradiol circulante, los autores advirtieron que no se podía descartar que el estradiol pudiera haber ejercido alguna influencia funcional en sus fenotipos a través de la señalización a través de ERβ y GPER (es decir, que no todos los observados los fenotipos pueden deberse simplemente a la pérdida de la señalización de ERα). [6] Además, los autores señalaron que esto podría explicar parcialmente la variabilidad en los fenotipos. [6]
Investigar
La EIS se puede inducir experimentalmente en animales mediante la eliminación del ER. [14] En estos ratones denominados ERKO , se pueden desactivar diferentes ER, lo que permite estudiar el papel de estos receptores. [14] Los ratones ERKO muestran el desarrollo de sus respectivos sistemas reproductivos hembra o macho , y los ratones αERKO machos y hembras son infértiles, los machos βERKO son fértiles mientras que las hembras son subfértiles, los ratones αERKO dobles machos y hembras y βERKO son infértiles. [14] El útero y las glándulas mamarias son hipoplásicas y no responden a la estimulación exógena de los estrógenos. [14] Los machos son infértiles con atrofia en los testículos . [14] La edad de los huesos se retrasa y los huesos son más frágiles . [ citación necesitada ] Se pueden lograr variaciones en estos patrones desactivando selectivamente el ERα o ERβ. [14]
Las siguientes secciones son una lista extensa, aunque parcial / incompleta, de los déficits observados en ratones ERKO. [14]
ratones αERKO
Hembras
- Los niveles de estradiol y LH están dramáticamente elevados debido a la pérdida de retroalimentación negativa del estradiol en el eje HPG. [14] Los niveles de FSH, por el contrario, son normales. [14] Los niveles de testosterona también están sustancialmente elevados. [14] Los niveles de prolactina se reducen 5 veces, lo que se debe a una pérdida de su secreción inducida por estradiol de la pituitaria anterior . [14]
- El útero y el endometrio muestran hipoplasia e hipotrofia , respectivamente, y la vagina está atrófica . [14] El oviducto es normal. [14] El ovario es normal hasta la madurez sexual , momento en el cual hay anovulación completa y los ovarios se agrandan, se vuelven hemorrágicos y quísticos . [14] Debido a que hay anovulación completa, los ratones αERKO hembras son infértiles . [14] El fenotipo ovárico se parece mucho al del síndrome de ovario poliquístico (SOP) en humanos. [14] Es causada por la exposición crónica a niveles anormalmente altos de LH. [14] A los 18 meses de edad, hay una incidencia de 30 a 40% de tumores de ovario . [14]
- La glándula mamaria es normal hasta la pubertad , momento en el que hay una ausencia total de desarrollo puberal y la glándula permanece en un estado prepuberal. [14]
- Aumentan el peso corporal y la grasa corporal . [14] Hay signos de resistencia a la insulina , como en el síndrome de ovario poliquístico en humanos. [14]
- Debido a los niveles sustancialmente elevados de testosterona, existe hiperandrogenismo , incluida la masculinización de las glándulas prepuciales . [14] Además, los ratones αERKO hembras exhiben un comportamiento similar al de los machos en términos de actividades parentales , agresivas y sexuales . [14] Hay una falta total de receptividad sexual , medida como comportamiento de lordosis . [14] Hay déficits significativos en el comportamiento de los padres, incluida una tendencia al infanticidio , y aumenta el comportamiento agresivo. [14]
Machos
- Los niveles de LH y testosterona aumentan al doble debido a la pérdida de retroalimentación negativa del estradiol en el eje HPG. [14]
- Los testículos se desarrollan con relativa normalidad al principio, pero son un poco más pequeños de lo normal y poseen varios defectos. [14] A las 20 semanas, los pesos de los testículos, el epidídimo y los conductos deferentes disminuyen significativamente en comparación con los de los ratones normales. [14] Sin embargo, existe un fenotipo testicular severo con la edad, de modo que los testículos están completamente atrofiados a los 150 días de edad. [14] Además, los testículos muestran hiperplasia de células de Leydig , que se debe al aumento de los niveles de LH y testosterona intratesticular. [14] Además, hay una mayor incidencia de criptorquidia (testículos no descendidos / retraídos). [14]
- Existe una infertilidad completa, que se debe tanto a defectos testiculares como a un comportamiento sexual normal gravemente comprometido (ver más abajo). [14] Los machos pueden producir espermatozoides viables , pero existen graves déficits tanto en la espermatogénesis como en la función de los espermatozoides, lo que hace que los espermatozoides sean ineficaces. [14] Los recuentos de espermatozoides se reducen significativamente, al 55% de los de los ratones normales, y disminuyen aún más con la edad, al 13% de los de los ratones normales a las 16 semanas de edad. [14] Hay deficiencias en la motilidad de los espermatozoides , una mayor incidencia de defectos de los espermatozoides (específicamente, cabezas de los espermatozoides separadas del flagelo (cola)) y una incapacidad completa de los espermatozoides para fertilizar los ovocitos (evaluado in vitro ). [14]
- No hay anomalías obvias en las glándulas accesorias masculinas , incluidas la glándula prostática , las glándulas bulbouretrales , la glándula coagulante y las vesículas seminales . [14] Sin embargo, hay un aumento significativo en el peso de las vesículas seminales / glándula coagulante que se vuelve más evidente con la edad, lo que probablemente se deba a los niveles elevados de testosterona. [14]
- El comportamiento agresivo se reduce drásticamente, mientras que el comportamiento de los padres, en términos de infanticidio, es relativamente normal. [14] Hay poco efecto sobre el comportamiento sexual en términos de montaje y atracción sexual hacia las mujeres. [14] Sin embargo, hay una falta casi total de intromisión y eyaculación , a pesar de la tasa de aumento relativamente normal. [14] Esto contribuye a la infertilidad. [14]
ratones βERKO
Hembras
- El útero, la vagina y los oviductos son normales. [14] El ovario es normal antes de la pubertad y todavía no hay un fenotipo aberrante grave durante la edad adulta. [14] Sin embargo, hay anovulación parcial y subfertilidad, que se debe a defectos ováricos, es decir, maduración folicular comprometida a través de la pérdida de la señalización del estradiol en las células de la granulosa ovárica . [14]
- La glándula mamaria parece normal. [14]
- El peso corporal y la distribución de la grasa parecen ser normales. [14]
- Se observa un aumento de la conducta similar a la ansiedad . [15] Además, se pierden los efectos similares a los antidepresivos del estradiol exógeno en la prueba de natación forzada . [15]
Machos
- La fertilidad es plena y normal, observándose una falta de fenotipos relevantes. [14]
- Las glándulas accesorias masculinas, incluidas la próstata, las glándulas bulbouretrales, la glándula coagulante y las vesículas seminales, parecen todas normales. [14] Sin embargo, hay una mayor incidencia de hiperplasia de próstata con la edad. [dieciséis]
- El peso corporal y la distribución de la grasa parecen ser normales. [14]
- Hay una falta de fenotipos conductuales evidentes, incluso en lo que respecta al comportamiento sexual. [14] Sin embargo, se observa un mayor comportamiento agresivo. [15]
Ratones GPERKO
También se han generado ratones knockout para GPER que presentan obesidad , disfunción cardiovascular , resistencia a la insulina , intolerancia a la glucosa , diferencias en la carcinogénesis y metástasis mamarias y diferencias en la función del sistema nervioso central . [17] [18]
Síndrome de insensibilidad a los andrógenos
A diferencia del EIS, el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (AIS), una afección en la que el receptor de andrógenos (AR) es defectuoso, es relativamente común. Esto puede explicarse por la genética de cada síndrome. El AIS es una afección recesiva ligada al cromosoma X y, por lo tanto, las mujeres la transmiten a las generaciones futuras (aunque la forma más grave, el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS), produce esterilidad y, por lo tanto, no puede transmitirse a la descendencia). La EIS no es compatible con la reproducción, por lo que cada aparición en humanos tendría que ser una mutación de novo y no se transmite a la descendencia. [ cita requerida ]
Referencias
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enlaces externos
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