Everolimus es un medicamento que se usa como inmunosupresor para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos y en el tratamiento del cáncer de células renales y otros tumores. [ cita médica necesaria ] También se han realizado muchas investigaciones sobre el everolimus y otros inhibidores de mTOR como terapia dirigida para su uso en varios cánceres. [ cita médica necesaria ]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | Everolimus / ˌ ɛ v ə r oʊ l ə m ə s / |
Nombres comerciales | Afinitor, Zortress |
Otros nombres | 42- O - (2-hidroxietil) rapamicina , RAD001 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a609032 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Vida media de eliminación | ~ 30 horas [2] |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.149.896 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 53 H 83 N O 14 |
Masa molar | 958.240 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Es el derivado 40- O - (2-hidroxietil) del sirolimus y funciona de manera similar al sirolimus como inhibidor de la diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR). [ cita médica necesaria ]
Es comercializado por Novartis bajo los nombres comerciales Zortress (EE.UU.) y Certican (Unión Europea y otros países) en la medicina de trasplantes, y como Afinitor (tumores generales) y Votubia (tumores como resultado de TSC ) en oncología. Everolimus también está disponible en Biocon , con la marca Evertor . [ cita requerida ]
Usos médicos
Everolimus está aprobado para diversas afecciones:
- Cáncer de riñón avanzado (aprobado por la FDA de EE. UU. En marzo de 2009) [3]
- Prevención del rechazo de órganos después del trasplante renal (FDA de EE. UU., Abril de 2010) [4]
- Astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA) asociado con esclerosis tuberosa (ET) en pacientes que no son aptos para una intervención quirúrgica (FDA de los EE. UU. Octubre de 2010) [5]
- Tumores neuroendocrinos pancreáticos progresivos o metastásicos que no se pueden extirpar quirúrgicamente (mayo de 2011) [6]
- Cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas con cáncer de tipo HER2 negativo con receptor hormonal avanzado positivo, junto con exemestano (FDA de EE. UU. Julio de 2012) [7]
- Prevención del rechazo de órganos después de un trasplante de hígado (febrero de 2013)
- Tumores neuroendocrinos (TNE) progresivos, bien diferenciados, no funcionales, de origen gastrointestinal (GI) o pulmonar con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica (FDA de EE. UU. Febrero de 2016). [8]
- Convulsiones de inicio parcial asociadas al complejo de esclerosis tuberosa para pacientes adultos y pediátricos a partir de los 2 años de edad. (FDA de EE. UU., Abril de 2018). [9]
Servicio Nacional de Salud del Reino Unido
NHS England ha sido criticado por los retrasos en la decisión de una política para la prescripción de everolimus en el tratamiento de la esclerosis tuberosa . 20 médicos enviaron una carta a la junta en apoyo de la organización benéfica Asociación de Esclerosis Tuberosa diciendo que "alrededor de 32 pacientes con necesidades críticas, cuyos médicos creen que el tratamiento con everolimus es su mejor o única opción, no tienen ninguna esperanza de acceder a la financiación. La mayoría ha estado esperando muchos meses. Aproximadamente la mitad de estos pacientes tienen un riesgo inminente de un evento catastrófico (hemorragia renal o insuficiencia renal) con un alto riesgo de muerte evitable ". [10] En mayo de 2015 se informó que Luke Henry y Stephanie Rudwick, los padres de un niño que sufría de esclerosis tuberosa estaban tratando de vender su casa en Brighton para recaudar £ 30,000 para pagar el tratamiento de su hija Bethany, que tiene tumores en ella. cerebro, riñones e hígado y sufre hasta 50 ataques epilépticos al día. [11]
Ensayos clínicos
En octubre de 2010[actualizar]Se están realizando ensayos de fase III en cáncer gástrico , carcinoma hepatocelular y linfoma . [12] El uso experimental de everolimus en la enfermedad de injerto contra huésped crónica refractaria se informó en 2012. [13]
Los resultados provisionales del ensayo de fase III en 2011 mostraron que agregar Afinitor (everolimus) a la terapia con exemestano contra el cáncer de mama avanzado puede mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia con exemestano solo. [14]
Un estudio publicado en 2012 muestra que la sensibilidad a everolimus varía entre pacientes en función de los genomas tumorales. [15] Un grupo de pacientes con carcinoma de vejiga metastásico avanzado (NCT00805129) [16] tratados con everolimus reveló un solo paciente que tuvo una respuesta completa al tratamiento con everolimus durante 26 meses. Los investigadores secuenciaron el genoma de este paciente y lo compararon con diferentes genomas de referencia y con los genomas de otros pacientes. Descubrieron que las mutaciones en TSC1 llevaron a una duración más prolongada de la respuesta al everolimus y a un aumento en el tiempo hasta la recurrencia del cáncer. El TSC1 mutado aparentemente había hecho que estos tumores fueran vulnerables al tratamiento con everolimus. [ cita médica necesaria ]
Un ensayo clínico de fase 2a aleatorizado y controlado con placebo de everolimus publicado en 2014 mostró que everolimus mejoró la respuesta a una vacuna contra la influenza en un 20% en voluntarios ancianos sanos. [17] Un ensayo clínico de fase 2a aleatorizado y controlado con placebo publicado en 2018 mostró que everolimus en combinación con dactolisib redujo la tasa de infecciones notificadas en una población de edad avanzada. [17]
Mecanismo
En comparación con el compuesto original rapamicina , el everolimus es más soluble en agua. [18] En comparación con la rapamicina, el everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1 , con poco impacto sobre el complejo mTORC2 . [19] Esto puede conducir a una hiperactivación de la quinasa AKT a través de la inhibición del circuito de retroalimentación negativa de mTORC1, sin inhibir la retroalimentación positiva de mTORC2 a AKT. Esta elevación de AKT puede conducir a una supervivencia más prolongada en algunos tipos de células. [ cita médica necesaria ] Por lo tanto, everolimus tiene efectos importantes sobre el crecimiento celular, la proliferación celular y la supervivencia celular.
Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos del tumor, aumenta los linfocitos que infiltran el tumor y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva . [20]
Además, se cree que mTORC2 juega un papel importante en el metabolismo de la glucosa y el sistema inmunológico, lo que sugiere que la inhibición selectiva de mTORC1 por fármacos como everolimus podría lograr muchos de los beneficios de la rapamicina sin la intolerancia a la glucosa y la inmunosupresión asociadas . [19]
TSC1 y TSC2 , los genes implicados en la esclerosis tuberosa , actúan como genes supresores de tumores al regular la actividad de mTORC1. Por tanto, la pérdida o inactivación de uno de estos genes conduce a la activación de mTORC1. [21]
Everolimus se une a su receptor de proteína FKBP12 , que interactúa directamente con mTORC1, inhibiendo su señalización descendente. Como consecuencia, los ARNm que codifican proteínas implicadas en el ciclo celular y en el proceso de glucólisis se ven alterados o alterados y se inhibe el crecimiento tumoral. [21]
Reacciones adversas
En un ensayo que utilizó 10 mg / día en pacientes con TNE de origen gastrointestinal o pulmonar, se informó: "Se interrumpió el tratamiento con everolimus por reacciones adversas en el 29% de los pacientes y se requirió una reducción o retraso de la dosis en el 70% de los pacientes tratados con everolimus. Se produjeron reacciones adversas graves en 42% de los pacientes tratados con everolimus e incluyó 3 eventos fatales (insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria y shock séptico). Las reacciones adversas más comunes (incidencia mayor o igual al 30%) fueron estomatitis, infecciones, diarrea, edema periférico, fatiga y erupción cutánea. Las anomalías sanguíneas más frecuentes encontradas (incidencia mayor o igual al 50%) fueron anemia, hipercolesterolemia, linfopenia, elevación de aspartato transaminasa (AST) e hiperglucemia en ayunas ”. [8]
Papel en el trasplante de corazón
Everolimus puede tener un papel en el trasplante de corazón, ya que se ha demostrado que reduce la vasculopatía crónica del aloinjerto en dichos trasplantes. También puede tener un papel similar al sirolimus en el riñón y otros trasplantes. [22]
Papel en el trasplante de hígado
Aunque sirolimus había generado temores sobre el uso de inhibidores de m-TOR en receptores de trasplante de hígado, debido a la posible trombosis temprana de la arteria hepática y la pérdida del injerto, el uso de everolimus en el contexto del trasplante de hígado es prometedor. Jeng et al., [23] en su estudio de 43 pacientes, concluyeron la seguridad de everolimus en la fase temprana después del trasplante de hígado de donante vivo. En su estudio, no se observó trombosis de la arteria hepática ni infección de la herida. Además, se correlacionó un posible papel de everolimus en la reducción de la recurrencia del carcinoma hepatocelular después del trasplante de hígado. Se demostró que un nivel mínimo objetivo de 3 ng / ml a los 3 meses es beneficioso en receptores con disfunción renal previa al trasplante. En su estudio, 6 de 9 pacientes con insuficiencia renal mostraron una recuperación significativa de la función renal, mientras que 3 mostraron un mayor deterioro, uno de los cuales requirió hemodiálisis. [24] Informe publicado recientemente por Thorat et al. mostró un impacto positivo en el carcinoma hepatocelular (HCC) cuando se utilizó everolimus como inmunosupresión primaria a partir de la primera semana después de la cirugía de trasplante de hígado de donante vivo (LDLT). [25] En su análisis retrospectivo y prospectivo en el Hospital de la Universidad Médica de China en Taiwán , la cohorte del estudio (n = 66) se dividió en dos grupos según la inmunosupresión posoperatoria. Grupo A: pacientes con CHC que recibieron un régimen inmunosupresor basado en Everolimus + Tacrolimus (n = 37). Grupo B: pacientes con CHC que recibieron un régimen inmunosupresor estándar basado en tacrolimus sin everolimus (n = 29). El nivel mínimo objetivo para EVR fue de 3 a 5 ng / ml, mientras que para TAC fue de 8-10 ng / ml. La supervivencia global a 1, 3 y 4 años alcanzada para los pacientes del Grupo A (grupo Everolimus) fue del 94,95%, 86,48% y 86,48%, respectivamente, mientras que para los pacientes del Grupo B fue del 82,75%, 68,96% y 62,06%. , respectivamente ( p = 0,0217). El primer informe de 12 meses del ensayo prospectivo multicéntrico de Everolimus en curso en LDLT (ensayo H2307), Jeng LB et al. han mostrado una recurrencia del 0% de CHC en el grupo de everolimus a los 12 meses. [26] Jeng LB concluyó que una introducción temprana de everolimus + tacrolimus reducido no fue inferior al tacrolimus estándar en términos de eficacia y función renal a los 12 meses, con recidiva del CHC solo en pacientes de control con tacrolimus.
Uso en stents vasculares
Everolimus se utiliza en stents coronarios liberadores de fármacos como inmunosupresor para prevenir la reestenosis . Abbott Vascular produce un stent liberador de everolimus (EES) llamado Xience Alpine. Utiliza la plataforma de stent de cromo cobalto Multi-Link Vision y el everolimus de Novartis. El producto está ampliamente disponible en todo el mundo, incluidos los países de EE. UU., La Unión Europea y Asia-Pacífico (APAC). Boston Scientific también comercializa EES, siendo las ofertas recientes Promus Elite y Synergy. [ cita requerida ]
Uso en envejecimiento
La inhibición de mTOR , el objetivo molecular del everolimus, extiende la vida útil de los organismos modelo, incluidos los ratones, [27] y se ha sugerido la inhibición de mTOR como terapia antienvejecimiento. Everolimus fue utilizado en un ensayo clínico por Novartis, y se demostró que el tratamiento a corto plazo mejora la respuesta a la vacuna contra la influenza en los ancianos, posiblemente revirtiendo la inmunosenescencia . [28] El tratamiento con everolimus en ratones reduce los efectos secundarios metabólicos en comparación con el sirolimus . [19]
Ver también
- Inhibidores de mTOR
Referencias
- ^ a b Uso durante el embarazo y la lactancia
- ^ Formica RN, Lorber KM, Friedman AL, Bia MJ, Lakkis F, Smith JD, Lorber MI (marzo de 2004). "La experiencia en evolución con el uso de everolimus en el trasplante clínico". Procedimientos de trasplante . 36 (2 Suppl): 495S – 499S. doi : 10.1016 / j.transproceed.2004.01.015 . PMID 15041395 .
- ^ "Afinitor aprobado en EE. UU. Como primer tratamiento para pacientes con cáncer de riñón avanzado después del fracaso de sunitinib o sorafenib" (Comunicado de prensa). Novartis . 30 de marzo de 2009 . Consultado el 6 de abril de 2009 .
- ^ "Novartis recibe la aprobación de la FDA de EE. UU. Para Zortress (everolimus) para prevenir el rechazo de órganos en pacientes adultos con trasplante de riñón" (Comunicado de prensa). Novartis . 22 de abril de 2010. Archivado desde el original el 25 de abril de 2010 . Consultado el 26 de abril de 2010 .
- ^ "Afinitor de Novartis aprobado por la FDA para el tratamiento de tumores SEGA en la esclerosis tuberosa" . 1 de noviembre de 2010.
- ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm254350.htm
- ^ "La FDA estadounidense aprueba el fármaco Afinitor de Novartis para el cáncer de mama" . Reuters . 20 de julio de 2012.
- ^ a b Everolimus (Afinitor). Febrero de 2016
- ^ Everolimus (Afinitor). Abril de 2018
- ^ Lintern, Shaun (14 de abril de 2015). "La política retrasa el riesgo de 'muertes evitables', advierten los médicos NHS Inglaterra" . Diario de servicios de salud . Consultado el 20 de abril de 2015 .
- ^ "Pareja obligada a vender su casa después de que NHS se niega a financiar el tratamiento de su hija por una enfermedad rara" . Expreso diario. 11 de mayo de 2015 . Consultado el 12 de mayo de 2015 .
- ^ http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/novartis-afinitor-cleared-by-fda-for-treating-sega-tumors-in-tuberous-sclerosis/81244159/
- ^ Lutz M, Kapp M, Grigoleit GU, Stuhler G, Einsele H, Mielke S (abril de 2012). "La terapia de rescate con everolimus mejora la calidad de vida en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica refractaria" (PDF) . Trasplante de médula ósea . 47 (S1): S410 – S411.
- ^ "Los datos positivos del ensayo llevan a Novartis a planificar la presentación del cáncer de mama a Afinitor antes de fin de año" . 2011.
- ^ Iyer G, Hanrahan AJ, Milowsky MI, Al-Ahmadie H, Scott SN, Janakiraman M, Pirun M, Sander C, Socci ND, Ostrovnaya I, Viale A, Heguy A, Peng L, Chan TA, Bochner B, Bajorin DF, Berger MF, Taylor BS, Solit DB (octubre de 2012). "La secuenciación del genoma identifica una base para la sensibilidad a everolimus" . Ciencia . 338 (6104): 221. Bibcode : 2012Sci ... 338..221I . doi : 10.1126 / science.1226344 . PMC 3633467 . PMID 22923433 .
- ^ [1]
- ^ a b Zhavoronkov A (2020). "Estrategias geroprotectoras y senoremediativas para reducir la comorbilidad, tasas de infección, severidad y letalidad en infecciones gerofílicas y gerolavicas" . Envejecimiento . 12 (8): 6492–6510. doi : 10.18632 / envejecimiento.102988 . PMC 7202545 . PMID 32229705 .
- ^ Magaway C, Kim E, Jacinto E (2019). "Orientación a mTOR y metabolismo en cáncer: lecciones e innovaciones" . Celdas . 8 (12): 1584. doi : 10.3390 / cells8121584 . PMC 6952948 . PMID 31817676 .
- ^ a b c Arriola Apelo SI, Neuman JC, Baar EL, Syed FA, Cummings NE, Brar HK, Pumper CP, Kimple ME, Lamming DW (febrero de 2016). "Los regímenes de tratamiento alternativos con rapamicina mitigan el impacto de la rapamicina en la homeostasis de la glucosa y el sistema inmunológico" . Célula de envejecimiento . 15 (1): 28–38. doi : 10.1111 / acel.12405 . PMC 4717280 . PMID 26463117 .
- ^ Wang S, Raybuck A, Shiuan E, Jin J (2020). "La inhibición selectiva de mTORC1 en vasos tumorales aumenta la inmunidad antitumoral" . Perspectiva de la JCI . 5 (15): e139237. doi : 10.1172 / jci.insight.139237 . PMC 7455083 . PMID 32759497 .
- ^ a b "Copia archivada" . Archivado desde el original el 8 de marzo de 2014 . Consultado el 26 de febrero de 2014 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
- ^ Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R, Kobashigawa J, Mancini D, Valantine-von Kaeppler HA, Starling RC, Sørensen K, Hummel M, Lind JM, Abeywickrama KH, Bernhardt P (agosto de 2003). "Everolimus para la prevención del rechazo de aloinjertos y vasculopatía en receptores de trasplante cardíaco". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 349 (9): 847–58. doi : 10.1056 / NEJMoa022171 . PMID 12944570 .
- ^ Jeng LB, Thorat A, Hsieh YW, Yang HR, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC, Hsu CH (abril de 2014). "Experiencia de uso de everolimus en la etapa inicial del trasplante de hígado de donante vivo". Procedimientos de trasplante . 46 (3): 744–8. doi : 10.1016 / j.transproceed.2013.11.068 . PMID 24767339 .
- ^ Jeng L, Thorat A, Yang H, Yeh CC, Chen TH, Hsu SC. Impacto del everolimus en la recurrencia del carcinoma hepatocelular después del trasplante de hígado de donante vivo cuando se usa en la etapa inicial: un estudio prospectivo de un solo centro [resumen]. Soy J Transplant. 2015; 15 (suplemento 3). http://www.atcmeetingabstracts.com/abstract/impact-of-everolimus-on-the-hepatocellular-carcinoma-recurrence-after-living-donor-liver-transplantation-when-used-in-early-stage-a- estudio-prospectivo-unicéntrico / . Consultado el 1 de septiembre de 2015.
- ^ Thorat A, Jeng LB, Yang HR, Yeh CC, Hsu SC, Chen TH, Poon KS (noviembre de 2017). "Evaluación del papel de everolimus en la reducción de la recurrencia del carcinoma hepatocelular después del trasplante de hígado de donante vivo para pacientes dentro de los criterios de UCSF: reinventar el papel de la diana de mamíferos de los inhibidores de la rapamicina" . Anales de cirugía hepatobiliar-pancreática . 21 (4): 205–211. doi : 10.14701 / ahbps.2017.21.4.205 . PMC 5736740 . PMID 29264583 .
- ^ Jeng LB, Lee SG, Soin AS, Lee WC, Suh KS, Joo DJ, Uemoto S, Joh J, Yoshizumi T, Yang HR, Song GW, Lopez P, Kochuparampil J, Sips C, Kaneko S, Levy G (diciembre de 2017 ). "Eficacia y seguridad de everolimus con tacrolimus reducido en receptores de trasplante de hígado de donante vivo: resultados de 12 meses de un estudio multicéntrico aleatorizado" . Revista estadounidense de trasplantes . 18 (6): 1435-1446. doi : 10.1111 / ajt.14623 . PMID 29237235 .
- ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, Nelson JF, Astle CM, Flurkey K, Nadon NL, Wilkinson JE, Frenkel K, Carter CS, Pahor M, Javors MA, Fernandez E, Miller RA (julio de 2009). "La rapamicina alimentada tarde en la vida extiende la vida útil en ratones genéticamente heterogéneos" . Naturaleza . 460 (7253): 392–5. Código Bibliográfico : 2009Natur.460..392H . doi : 10.1038 / nature08221 . PMC 2786175 . PMID 19587680 .
- ^ Mannick JB, Del Giudice G, Lattanzi M, Valiante NM, Praestgaard J, Huang B, Lonetto MA, Maecker HT, Kovarik J, Carson S, Glass DJ, Klickstein LB (diciembre de 2014). "La inhibición de mTOR mejora la función inmunológica en los ancianos". Medicina traslacional de la ciencia . 6 (268): 268ra179. doi : 10.1126 / scitranslmed.3009892 . PMID 25540326 . S2CID 206685475 .
Otras lecturas
- Sedrani R, Cottens S, Kallen J, Schuler W (agosto de 1998). "Modificación química de la rapamicina: el descubrimiento de SDZ RAD". Procedimientos de trasplante . 30 (5): 2192–4. doi : 10.1016 / S0041-1345 (98) 00587-9 . PMID 9723437 .
enlaces externos
- "Everolimus" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.