Excitotoxicidad
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Tamponamiento y excitotoxicidad bajos de Ca 2+ bajo estrés fisiológico y condiciones fisiopatológicas en neuronas motoras (MN). El tamponamiento bajo de Ca 2+ en los MN hipoglosos vulnerables a la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) expone a las mitocondrias a cargas de Ca 2+ más altas en comparación con las células altamente tamponadas. En condiciones fisiológicas normales, el neurotransmisor abre glutamato, los canales del receptor NMDA y AMPA, y de voltaje dependiente del Ca 2+ canales(VDCC) con alta liberación de glutamato, que es absorbido nuevamente por EAAT1 y EAAT2. Esto da como resultado un pequeño aumento del calcio intracelular que se puede tamponar en la célula. En la ELA, un trastorno en los canales del receptor de glutamato conduce a una alta conductividad del calcio, lo que resulta en altas cargas de Ca 2+ y un mayor riesgo de daño mitocondrial. Esto desencadena la producción mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS), que luego inhiben la función glial EAAT2. Esto conduce a un aumento adicional de la concentración de glutamato en la sinapsis y a un aumento adicional de los niveles de calcio postsináptico, lo que contribuye a la vulnerabilidad selectiva de los MN en la ELA. Jaiswal et al ., 2009. [1]

En la excitotoxicidad , las células nerviosas sufren daño o muerte cuando los niveles de neurotransmisores que de otro modo serían necesarios y seguros , como glutamato , ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) o N-metil-D-aspártico ácido (NMDA) se vuelve patológicamente alto dando como resultado una estimulación excesiva de los receptores . Por ejemplo, cuando los receptores de glutamato , como el receptor de NMDA o el receptor de AMPA, encuentran niveles excesivos del neurotransmisor excitador glutamato, puede producirse un daño neuronal significativo. El exceso de glutamato permite altos niveles de iones calcio (Ca2+ ) para ingresar a la celda . El influjo de Ca 2+ en las células activa una serie de enzimas, incluidas las fosfolipasas , endonucleasas y proteasas como la calpaína . Estas enzimas continúan dañando las estructuras celulares, como los componentes del citoesqueleto , la membrana y el ADN. [1] [2] En los sistemas adaptativos complejos y evolucionados, como la vida biológica, debe entenderse que los mecanismos rara vez, si es que alguna vez, son simplistamente directos. Por ejemplo, el NMDA en cantidades subtoxicas induce la supervivencia neuronal a niveles de glutamato que de otro modo serían tóxicos. [3] [4]

La excitotoxicidad puede estar involucrada en cánceres , lesión de la médula espinal , accidente cerebrovascular , lesión cerebral traumática , pérdida de audición (por sobreexposición al ruido u ototoxicidad ) y en enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central como esclerosis múltiple , enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , Enfermedad de Parkinson , alcoholismo , abstinencia de alcohol o hiperamonemia y especialmente hiperrápidaabstinencia de benzodiazepinas y también enfermedad de Huntington . [5] [6] Otras afecciones comunes que causan concentraciones excesivas de glutamato alrededor de las neuronas son la hipoglucemia . Los azúcares en sangre son el método principal de eliminación de glutamato de los espacios intersinápticos en el sitio del receptor NMDA y AMPA. Las personas en estado de shock excitotóxico nunca deben caer en hipoglucemia. Los pacientes deben recibir un goteo intravenoso de glucosa (dextrosa) al 5% durante el choque excitotóxico para evitar una acumulación peligrosa de glutamato alrededor de las neuronas NMDA y AMPA. [ cita requerida ]Cuando no se dispone de goteo intravenoso de glucosa (dextrosa) al 5%, se administran por vía oral altos niveles de fructosa. El tratamiento se administra durante las etapas agudas del choque excitotóxico junto con antagonistas del glutamato. Debe evitarse la deshidratación, ya que también contribuye a las concentraciones de glutamato en la hendidura intersináptica [7] y "el estado epiléptico también puede desencadenarse por una acumulación de glutamato alrededor de las neuronas intersinápticas". [8]

Historia

Los efectos dañinos del glutamato en el sistema nervioso central fueron observados por primera vez en 1954 por T. Hayashi, un científico japonés que afirmó que la aplicación directa de glutamato causaba actividad convulsiva , [9] aunque este informe pasó desapercibido durante varios años. [ cita requerida ] DR Lucas y JP Newhouse , después de señalar que "dosis únicas de 20-30 g [de glutamato de sodio en humanos] se han ... administrado por vía intravenosa sin efectos nocivos permanentes", observaron en 1957 que una dosis subcutánea descrita como "un poco menos que letal", destruyó las neuronas en las capas internas de la retinaen ratones recién nacidos . [10] En 1969, John Olney descubrió que el fenómeno no se limitaba a la retina, sino que se producía en todo el cerebro y acuñó el término excitotoxicidad. También evaluó que la muerte celular se limitaba a las neuronas postsinápticas , que los agonistas de glutamato eran tan neurotóxicos como su eficacia para activar los receptores de glutamato y que los antagonistas de glutamato podían detener la neurotoxicidad. [11]

En 2002, Hilmar Bading y sus colaboradores encontraron que la excitotoxicidad es causada por la activación de los receptores NMDA ubicados fuera de los contactos sinápticos. [12] La base molecular de la señalización del receptor NMDA extrasináptico tóxico se descubrió en 2020 cuando Hilmar Bading y sus colaboradores describieron un complejo de señalización de muerte que consta de un receptor NMDA extrasináptico y TRPM4 . [13] La interrupción de este complejo mediante el uso de inhibidores de la interfaz NMDAR / TRPM4 (también conocidos como "inhibidores de la interfaz") hace que el receptor NMDA extrasináptico no sea tóxico.

Fisiopatología

La excitotoxicidad puede ocurrir por sustancias producidas dentro del cuerpo ( excitotoxinas endógenas ). El glutamato es un excelente ejemplo de excitotoxina en el cerebro y también es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de los mamíferos. [14] En condiciones normales, la concentración de glutamato se puede aumentar hasta 1 mM en la hendidura sináptica , que disminuye rápidamente en el lapso de milisegundos. [15] Cuando la concentración de glutamato alrededor de la hendidura sináptica no se puede disminuir o alcanza niveles más altos, la neurona se mata a sí misma mediante un proceso llamado apoptosis . [16] [17]

Este fenómeno patológico también puede ocurrir después de una lesión cerebral y una lesión de la médula espinal . Minutos después de la lesión de la médula espinal, las células nerviosas dañadas dentro del sitio de la lesión derraman glutamato en el espacio extracelular donde el glutamato puede estimular los receptores de glutamato presinápticos para mejorar la liberación de glutamato adicional. [18] El traumatismo cerebral o el accidente cerebrovascular pueden causar isquemia , en la que el flujo sanguíneo se reduce a niveles inadecuados. A la isquemia le sigue la acumulación de glutamato y aspartato en el líquido extracelular , lo que provoca la muerte celular, que se ve agravada por la falta de oxígeno y glucosa.. La cascada bioquímica resultante de la isquemia y que implica excitotoxicidad se denomina cascada isquémica . Debido a los eventos resultantes de la isquemia y la activación del receptor de glutamato, se puede inducir un coma químico profundo en pacientes con lesión cerebral para reducir la tasa metabólica del cerebro (su necesidad de oxígeno y glucosa) y ahorrar energía que se utilizará para eliminar el glutamato de forma activa. . (El objetivo principal en los comas inducidos es reducir la presión intracraneal , no el metabolismo cerebral ). [ cita requerida ]

El aumento de los niveles de glutamato extracelular conduce a la activación de los receptores NMDA permeables al Ca 2+ en las vainas de mielina y los oligodendrocitos , dejando a los oligodendrocitos susceptibles a los influjos de Ca 2+ y la consiguiente excitotoxicidad. [19] [20] Uno de los resultados dañinos del exceso de calcio en el citosol es el inicio de la apoptosis a través del procesamiento de caspasa escindida . [20] Otro resultado dañino del exceso de calcio en el citosol es la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial , un poro en las membranas de las mitocondrias.que se abre cuando los orgánulos absorben demasiado calcio. La apertura del poro puede hacer que las mitocondrias se hinchen y liberen especies reactivas de oxígeno y otras proteínas que pueden conducir a la apoptosis . El poro también puede hacer que las mitocondrias liberen más calcio. Además, la producción de trifosfato de adenosina (ATP) puede detenerse y la ATP sintasa puede, de hecho, comenzar a hidrolizar el ATP en lugar de producirlo, [21] que se sugiere que está involucrado en la depresión. [22]

La producción inadecuada de ATP como resultado de un trauma cerebral puede eliminar los gradientes electroquímicos de ciertos iones. Los transportadores de glutamato requieren el mantenimiento de estos gradientes iónicos para eliminar el glutamato del espacio extracelular. La pérdida de gradientes de iones da como resultado no solo la detención de la absorción de glutamato, sino también la inversión de los transportadores. Los transportadores de glutamato de Na + en neuronas y astrocitos pueden revertir su transporte de glutamato y comenzar a secretar glutamato en una concentración capaz de inducir excitotoxicidad. [23] Esto da como resultado una acumulación de glutamato y una activación más dañina de los receptores de glutamato. [24]

A nivel molecular , la entrada de calcio no es el único factor responsable de la apoptosis inducida por excitoxicidad. Recientemente, [25] se ha observado que la activación del receptor de NMDA extrasináptico, desencadenada tanto por la exposición al glutamato como por condiciones hipóxicas / isquémicas, activa un cierre de la proteína CREB ( unión al elemento de respuesta al cAMP ) , que a su vez provocó la pérdida del potencial de la membrana mitocondrial y apoptosis. Por otro lado, la activación de los receptores NMDA sinápticos activó solo la vía CREB , que activa el BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), no activando la apoptosis. [25] [26]

Excitotoxinas exógenas

Las excitotoxinas exógenas se refieren a neurotoxinas que también actúan en las células postsinápticas pero que normalmente no se encuentran en el cuerpo. Estas toxinas pueden entrar al cuerpo de un organismo desde el medio ambiente a través de heridas, ingestión de alimentos, dispersión aérea, etc. [27] Las excitotoxinas comunes incluyen análogos de glutamato que imitan la acción del glutamato en los receptores de glutamato, incluidos los receptores AMPA y NMDA. [28]

BMAA

El derivado de L-alanina β-metilamino-L-alanina ( BMAA ) se ha identificado durante mucho tiempo como una neurotoxina que se asoció por primera vez con el complejo de esclerosis lateral amiotrófica / parkinsonismo - demencia ( enfermedad de Lytico-bodig ) en el pueblo Chamorro de Guam. [29] La aparición generalizada de BMAA se puede atribuir a las cianobacterias que producen BMAA como resultado de reacciones complejas bajo estrés por nitrógeno. [30] Tras la investigación, la excitotoxicidad parece ser el modo de acción probable del BMAA, que actúa como agonista del glutamato , activando el AMPA.y receptores NMDA y causan daño a las células incluso a concentraciones relativamente bajas de 10 µM. [31] El subsiguiente influjo incontrolado de Ca 2+ conduce a la fisiopatología descrita anteriormente. Una evidencia adicional del papel de BMAA como excitotoxina se basa en la capacidad de los antagonistas de NMDA como MK801 para bloquear la acción de BMAA. [29] Más recientemente, se ha encontrado evidencia de que BMAA está mal incorporado en lugar de L-serina en proteínas humanas. [32] [33] Una parte considerable de la investigación relacionada con la toxicidad de BMAA se ha realizado en roedores.. Un estudio publicado en 2016 con vervets (Chlorocebus sabaeus) en St. Kitts, que son homocigotos para el alelo apoE4 (APOE-ε4) (una condición que en humanos es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer), encontró que los vervets administrados por vía oral desarrollaron BMAA. características histopatológicas distintivas de la enfermedad de Alzheimer, incluidas las placas de beta amiloide y la acumulación de enredos neurofibrilares. Se encontró que los vervets en el ensayo alimentados con dosis más pequeñas de BMAA tenían disminuciones correlativas en estas características patológicas. Este estudio demuestra que BMAA, una toxina ambiental, puede desencadenar una enfermedad neurodegenerativa como resultado de una interacción gen / ambiente. [34] Si bien se ha detectado BMAA en el tejido cerebral de pacientes con ELA / PDC fallecidos, se requieren más conocimientos para rastrear la patología neurodegenerativa en humanos hasta BMAA.

Ver también

  • Sistema glutamatérgico
  • Ácido glutámico (sabor)
  • Antagonista del receptor de NMDA
  • Dihidropiridina

Referencias

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