SLX4 (también conocida como BTBD12 y FANCP ) es una proteína involucrada en la reparación del ADN , donde tiene un papel importante en los pasos finales de la recombinación homóloga . [5] Las mutaciones en el gen están asociadas con la enfermedad de la anemia de Fanconi . [6] [7]
La versión de SLX4 presente en humanos y otros mamíferos actúa como una especie de andamio sobre el cual otras proteínas forman varios complejos multiproteicos diferentes . El complejo SLX1 -SLX4 actúa como resolvasa de unión Holliday . Como tal, el complejo escinde los enlaces entre dos cromosomas homólogos que se forman durante la recombinación homóloga. Esto permite que los dos cromosomas enlazados se resuelvan en dos moléculas de ADN de doble hebra no conectadas. [8] La proteína de interacción SLX4 interactúa con SLX4 en el proceso de reparación del ADN, específicamente en la reparación de entrecruzamiento entre cadenas. [9] SLX4 también se asocia con RAD1 , RAD10 y SAW1 en elVía de hibridación monocatenaria de recombinación homóloga. [10] La función de reparación del ADN de SLX4 está involucrada en la sensibilidad a la radiación del haz de protones. [11]
Los organismos modelo han sido prominentes en el estudio de la función SLX4. Fue identificado en 2001 durante un cribado de mutaciones letales en células de levadura que carecen de una copia funcional de la proteína Sgs1 . Basado en esto, SLX4 se agrupó con varias otras proteínas producidas por SLX ( s ynthetic l Ethal de desconocidos función) genes. [12]
Se generó una línea de ratones knockout condicional , denominada Slx4 tm1a (EUCOMM) Wtsi [24], como parte del programa International Knockout Mouse Consortium , un proyecto de mutagénesis de alto rendimiento para generar y distribuir modelos animales de enfermedades a los científicos interesados. [25] [26] [27]
Los animales machos y hembras se sometieron a un cribado fenotípico estandarizado para determinar los efectos de la deleción. [7] [22] Se llevaron a cabo veinticuatro pruebas en ratones mutantes y se observaron diez anomalías significativas. [22] Un estudio de viabilidad al destete encontró que había menos animales mutantes homocigotos presentes de lo que predijo la proporción mendeliana . Los animales mutantes homocigotos de ambos sexos eran sub-fértiles y las hembras homocigotas tenían un peso corporal, longitud corporal, peso del corazón, recuento de plaquetas y masa magra reducidos . [28]Los homocigotos de ambos sexos tenían ojos de tamaño anormal, aberturas oculares estrechas, defectos esqueléticos (incluida la escoliosis y la fusión de vértebras) y mostraban un aumento en la inestabilidad del ADN, como lo muestra una prueba de micronúcleos . [22] Este y otros análisis revelaron el fenotipo del ratón para modelar la enfermedad genética humana, la anemia de Fanconi. [7] [28] La asociación se confirmó cuando se descubrió que los pacientes con la enfermedad tenían mutaciones en el gen SLX4. [6]