Un modulador alostérico negativo del receptor GABA A es un modulador alostérico negativo (NAM), o inhibidor, del receptor GABA A , un canal iónico controlado por ligando del principal neurotransmisor inhibidor del ácido γ-aminobutírico (GABA). [1] [2] Están estrechamente relacionados y similares a GABA A antagonistas de los receptores . [1] [2] Los efectos de los NAM del receptor GABA A son funcionalmente opuestos a los de los moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A (PAM) como las benzodiazepinas , barbitúricos y etanol ( alcohol ). [1] [2] Los NAM del receptor GABA A no selectivo pueden producir una variedad de efectos que incluyen convulsiones , neurotoxicidad y ansiedad , entre otros. [1] [2]
El flumazenil es un antagonista competitivo del sitio de las benzodiazepinas del receptor GABA A y, por lo tanto, es una especie de NAM del receptor GABA A. [1] [3] [4] Se utiliza para revertir la sobredosis de benzodiazepinas . [3] [4] El fármaco puede provocar convulsiones en personas con dependencia de las benzodiazepinas . [5] [6]
Los NAM selectivos (o " agonistas inversos ") de los receptores GABA A que contienen la subunidad α 5 , como basmisanil y α 5 IA , no tienen efectos convulsivos o ansiogénicos, sino que muestran efectos cognitivos y de mejora de la memoria o similares a los nootrópicos . [7] [8] [9] [10] Están bajo investigación para el tratamiento del deterioro cognitivo en condiciones como el síndrome de Down y la esquizofrenia . [8] [9] [10] Además, se ha descubierto que los NAM L-655,708 y MRK-016 del receptor GABA A selectivo que contiene la subunidad α 5 producen efectos antidepresivos de acción rápida en animales similares a los del antagonista del receptor NMDA ketamina , y son de interés para el posible tratamiento de la depresión . [11] [12] [13] NAM del receptor GABA A selectivo adicional que contiene la subunidad α 5 incluyen PWZ-029 , Ro4938581 y TB-21007 .
Ciertos medicamentos muestran una actividad NAM del receptor GABA A débil como una actividad fuera del objetivo que es responsable de efectos secundarios indeseables como ansiedad , insomnio y convulsiones . Los ejemplos incluyen antibióticos fluoroquinolonas como ciprofloxacina , [14] antibióticos β-lactámicos como penicilina , ceftriaxona e imipenem , [14] [15] antiandrógenos no esteroides como enzalutamida y apalutamida , [16] y el antidepresivo bupropión . [17]
Otros GABA A NAM, en su mayoría no selectivo, incluyen amentoflavona , bemegrida , bilobalida , cicutoxina , dieldrin , FG-7142 , fipronil , flurothyl , iomazenil , laudanosina , lindano , enantotoxina , pentilentetrazol , phenylsilatrane , picrotoxina , radequinil , Ro15-4513 , sarmazenil , suritozol , terbequinil , tetrametilendisulfotetramina (TETS) y ZK-93426 , así como los neurosteroides endógenos sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), sulfato de pregnenolona , epipregnanolona e isopregnanolona . Algunos NAM del receptor GABA A de origen natural , como la cicutoxina y la picrotoxina, se consideran toxinas , mientras que otros NAM del receptor GABA A , como la dieldrina, el fipronil y los TETS, se utilizan como pesticidas (p. Ej., Insecticidas , rodenticidas ) y otros NAM del receptor GABA A , como bemegride, flurothyl y pentylenetetrazol se utilizan con fines clínicos.
Ver también
- Modulador alostérico positivo del receptor GABA A
- Modulador alostérico positivo del receptor AMPA
- Lista de antidepresivos en investigación
Referencias
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