En farmacología , los moduladores alostéricos positivos para el receptor GABA A son moléculas moduladoras alostéricas positivas (PAM) que aumentan la actividad de la proteína receptora GABA A en el sistema nervioso central de los vertebrados .
GABA es un importante neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Tras la unión, se desencadena el GABA A receptor para abrir su canal de cloruro para permitir que los iones de cloruro en la neurona , haciendo que la célula hiperpolarizado y menos probabilidades de fuego . GABA A Los PAM aumentan el efecto de GABA al hacer que el canal se abra con más frecuencia o durante períodos más prolongados. Sin embargo, no tienen ningún efecto si no está presente GABA u otro agonista .
A diferencia de los agonistas del receptor GABA A , los PAM GABA A no se unen en el mismo sitio activo que la molécula del neurotransmisor del ácido γ-aminobutírico (GABA) : afectan al receptor uniéndose en un sitio diferente de la proteína. Esto se llama modulación alostérica .
En psicofarmacología , los PAM del receptor GABA A utilizados como fármacos tienen principalmente efectos sedantes y ansiolíticos . Ejemplos de GABA A PAM incluyen alcohol ( etanol ), benzodiazepinas como diazepam (Valium) y alprazolam (Xanax) , medicamentos Z como zolpidem (Ambien) y los medicamentos barbitúricos .
Historia
Históricamente, los receptores GABA A han sido un objetivo de la investigación sobre tratamientos farmacológicos. Los primeros compuestos fueron los iones, como el bromuro .
Barbitúricos
En 1903, se sintetizó y comercializó el primer derivado psicoactivo del ácido barbitúrico para los dolores de cabeza. En 30 años, se desarrollaron muchos otros barbitúricos y se utilizaron como sedantes , somníferos y anestésicos generales . Aunque los barbitúricos cayeron en desgracia, continúan sirviendo como fármacos anestésicos y antiepilépticos de acción corta .
Benzodiazepinas
Las benzodiazepinas se descubrieron en 1955 y reemplazaron en gran medida a los barbitúricos debido a su mayor índice terapéutico . [1] Al principio, las benzodiazepinas se consideraban tranquilizantes menores seguras y eficientes, pero luego fueron criticadas por sus efectos productores de dependencia . Varias benzodiazepinas eficientes ofrecen opciones sobre la forma de dosificación , la duración de la acción, la interacción metabólica y la seguridad.
Las benzodiazepinas funcionan uniéndose al sitio de las benzodiazepinas en la mayoría de los receptores GABA A , pero no en todos . La modulación de GABA A por agonistas del sitio de las benzodiazepinas es autolimitante. La conductancia del canal no es mayor en presencia de benzodiazepina y GABA que la conductancia con la presencia de solo concentraciones altas de GABA. Además, en ausencia de GABA, la presencia de benzodiazepinas por sí solas no abre el canal de cloruro. [2]
Ciertos metabolitos de la progesterona y la desoxicorticosterona son moduladores alostéricos positivos potentes y selectivos del receptor del ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA A ). [3] Hans Selye demostró en 1940 que ciertos esteroides pregnanos podían causar tanto anestesia como sedación [4], pero 40 años después surgió el mecanismo molecular para explicar su efecto depresor. En una preparación de corte de cerebro de rata, el anestésico esteroide sintético alfaxalona (5α-pregnan-3α-ol-11,20 diona) mejoró tanto la inhibición provocada por estímulos como los efectos del muscimol aplicado exógenamente que es un agonista selectivo de GABA A. [5]
Receptor
Los receptores GABA A están formados por subunidades que forman un complejo receptor. Los seres humanos tienen 19 subunidades receptoras y se clasifican en α (1–6), β (1–3), γ (1–3), δ, ε, π, θ y ρ (1−3). La función del receptor es diferente según cómo se forma el complejo pentamérico . El complejo más común que incluye alrededor del 40% de los receptores GABA A es la combinación α1β2γ2. La expresión de las subunidades puede ser muy diferente según la región del cerebro. [6] La combinación de las subunidades influye en cómo actúa el receptor. Por ejemplo, si las subunidades α1 y β2 se expresan juntas, tienen una alta sensibilidad a GABA, pero una baja conductancia del canal . Pero si γ2 se expresa con α1 y β2, la sensibilidad es baja y la conductancia del canal es alta. [7] La subunidad γ2 debe estar presente para la unión de alta afinidad de las benzodiazepinas. Se sabe poco acerca de dónde se encuentran los diferentes complejos en el cerebro, lo que complica el descubrimiento de fármacos. [6] Por ejemplo, no se conoce el sitio de unión de los neuroesteroides en el receptor GABA A [8] y los barbitúricos se unen a una subunidad beta que es distinta del sitio de unión de las benzodiazepinas.
Agentes disponibles
- Hidrato de cloral (y profármacos de tricloroetanol relacionados )
- Barbitúricos
- Benzodiazepinas
- No benzodiacepinas (p. Ej., Zaleplon , zolpidem , zopiclona )
- Anestésicos inhalados (p. Ej., Éter dietílico , halotano , isoflurano )
- Etomidato
- Propofol
- Neuroesteroides (p. Ej., Brexanolona , alfaxalona (veterinaria))
Aplicaciones
Barbitúricos
Los sitios de acción precisos de los barbitúricos aún no se han definido. Los dominios transmembrana segundo y tercero de la subunidad β parecen ser críticos; la unión puede involucrar una bolsa formada por la subunidad β de metionina 286, así como por la subunidad α de metionina 236. [9]
Insomnio
Los barbitúricos se introdujeron como hipnóticos para pacientes con esquizofrenia . Inducía un estado de sueño profundo y prolongado. Pero esto no se utilizó durante mucho tiempo debido a los efectos secundarios adversos. [1]
Anticonvulsivo
El fenobarbital fue el primer fármaco verdaderamente eficaz contra la epilepsia. Se descubrió por accidente cuando se administró a pacientes epilépticos para ayudarlos a dormir. Los efectos secundarios positivos fueron las propiedades anticonvulsivas que redujeron el número y la intensidad de las convulsiones. [1]
Sedación
El pentobarbital se usa como hipnótico cuando no se requiere analgesia . Se utiliza a menudo en imágenes de TC cuando se necesita sedación. Es eficiente, seguro y el tiempo de recuperación es corto. [10] En 2013, los barbitúricos fenobarbital y butabarbital todavía se utilizan como sedantes en ciertos casos, así como para antagonizar los efectos de fármacos como la efedrina y la teofilina . El fenobarbital se utiliza en casos de síndrome de abstinencia de fármacos. Se utiliza como tratamiento normal y de emergencia en algunos casos de epilepsia. [1]
Benzodiazepina
Acción sináptica de las benzodiazepinas: Los receptores GABA A ubicados en las sinapsis se activan cuando se exponen a concentraciones elevadas de GABA. Las benzodiazepinas mejoran la afinidad del receptor por GABA al aumentar la desintegración de las corrientes postsinápticas inhibidoras en miniatura espontáneas (mIPSC). [11] [12]
Analgesia
Las acciones sedantes de las benzodiazepinas limitan su utilidad como agentes analgésicos y, por lo tanto, generalmente no se consideran apropiadas. Esta limitación puede evitarse mediante la administración intratecal . Los receptores GABA A en el gris periacueductal son pronociceptivos en los sitios supraespinales , mientras que los GABA A que se encuentran en la médula espinal son antihiperalgésicos. Los receptores espinales α2 y α3 que contienen GABA A son responsables de la acción antihiperalgésica del diazepam intratecal . Esto se demostró cuando la acción antihiperalgésica se redujo cuando se administraron en ratones α2 y α3 en el dolor inflamatorio y en el dolor neuropático. Además, los estudios en ratones α5 mostraron que el receptor de GABA A que contiene α5 espinal tiene un papel menor en el dolor inflamatorio. Un agonista alostérico positivo selectivo de α2, α3 y / o α5, como L-838,417, por ejemplo, podría ser útil como fármaco analgésico contra el dolor inflamatorio o neuropático . [2] Otros estudios en modelos de dolor neuropático animal han demostrado que la estabilización del cotranspoter 2 de cloruro de potasio ( KCC2 ) en las membranas neuronales no solo podría potenciar la analgesia inducida por L-838,417, sino también rescatar su potencial analgésico en dosis altas, revelando una estrategia novedosa para la analgesia en el dolor patológico, mediante el direccionamiento combinado de los subtipos de receptores GABA A apropiados (es decir, α 2 , α 3 ) y la restauración de la homeostasis del Cl - . [13]
Esquizofrenia
Las benzodiazepinas se utilizan como tratamiento de apoyo en pacientes con esquizofrenia . [2]
Depresión
Se ha propuesto la hipótesis GABAérgica para la depresión. Esta hipótesis coloca al sistema GABA en un papel central en la fisiopatología de la depresión y, además, los estudios clínicos han demostrado que el alprazolam y el adinazolam tienen actividades antidepresivas en pacientes con trastorno depresivo mayor. Desafortunadamente, no sabemos qué subtipo de receptor es responsable de las actividades antidepresivas. Los estudios en ratones knockout y2 han demostrado que muestran un aumento de la ansiedad y síntomas depresivos en las pruebas basadas en la desesperación. Los ratones también tenían una mayor concentración de corticosterona, que es un síntoma de la depresión mayor en humanos. La subunidad y2 está asociada con las subunidades α1-α6, que son todas subunidades α conocidas, por lo que estos estudios no muestran cuáles de las subunidades α están relacionadas con los síntomas similares a los depresivos. Otros estudios con ratones knockout α2 han mostrado un aumento de los síntomas de ansiedad y depresión en las pruebas de alimentación basadas en conflictos y el hecho de que la ansiedad y la depresión a menudo estén relacionadas parece indicar que la subunidad α2 podría ser un objetivo válido para un antidepresivo GABA A. [2]
Carrera
Los estudios preclínicos han demostrado que las benzodiazepinas pueden ser eficaces para reducir el efecto de los accidentes cerebrovasculares hasta tres días después de la administración del fármaco. [2]
Neuroesteroides
Los neuroesteroides pueden actuar como moduladores alostéricos de los receptores de neurotransmisores, como los receptores GABA A , [14] [15] [16] [17] NMDA , [18] y sigma . [19] El neuroesteroide progesterona (PROG) que activa los receptores de progesterona expresados en las células gliales periféricas y centrales. [20] [21] [22] [23] Además, se ha conjeturado que los esteroides de pregnano reducidos en anillo 3α-hidroxi A alopregnanolona y tetrahidrodesoxicorticosterona aumentan las corrientes de cloruro mediadas por GABA , mientras que el sulfato de pregnenolona y el sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA) en el otro la mano muestra propiedades antagónicas en los receptores GABA A.
Síntesis
Ácido barbitúrico
El ácido barbitúrico es el compuesto original de los fármacos barbitúricos, aunque el ácido barbitúrico en sí no es farmacológicamente activo. Los barbitúricos fueron sintetizados en 1864 por Adolf von Baeyer combinando urea y ácido malónico (Figura 5). Posteriormente, el químico francés Edouard Grimaux desarrolló y perfeccionó un proceso de síntesis en 1879, lo que hizo posible el posterior desarrollo generalizado de derivados de barbitúricos. [24] El ácido malónico fue reemplazado más tarde por malonato de dietilo , ya que el uso del éster evita la necesidad de lidiar con la acidez del ácido carboxílico y su carboxilato no reactivo (ver figura 6). El ácido barbitúrico puede formar una gran variedad de fármacos barbitúricos mediante el uso de la reacción de condensación de Knoevenagel . [25]
Benzodiazepinas
La estructura en la que se basa la primera benzodiazepina fue descubierta por Leo H. Sternbach . Pensó que el compuesto tenía una estructura de heptoxdiazina (Figura 7), pero luego se determinó que era un óxido de quinazolina-3. A continuación, se sintetizaron posibles fármacos candidatos a partir de ese compuesto y se cribó su actividad. Uno de estos compuestos era activo, clordiazepóxido . Se comercializó en 1960 y se convirtió en el primer fármaco benzodiazepínico. [26]
Biosíntesis de neuroesteroides
Los neuroesteroides se sintetizan en el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP) a partir del colesterol y los precursores esteroides que se importan de fuentes periféricas. Estas fuentes incluyen derivados 3β-hidroxi-Δ5, como pregnenolona (PREG) y dehidroepiandrosterona (DHEA), sus sulfatos y metabolitos reducidos como el tetrahidro derivado de progesterona 3α-hidroxi-5α-pregnane-20-ona (3α, 5α -THPROG). Después de la síntesis local o del metabolismo de las glándulas suprarrenales de los esteroides gonadales, se acumulan muchos neuroesteroides en el cerebro. [27] [28]
Relación estructura-actividad
Barbitúricos
Los barbitúricos tienen usos especiales y se organizan en 4 clases: ultracorto, corto, intermedio y de acción prolongada. Empíricamente, los SAR de barbitúricos se basan en miles de compuestos probados (en animales). Han demostrado que R y R´ pueden no ser H en la posición 5 (ver figura 8). Además, la posición 5 confiere propiedades sedantes-hipnóticas. [10] Generalmente, la ramificación de alquilo en la posición 5 significa menos solubilidad en lípidos y menos actividad. La insaturación muestra menos actividad en la posición 5 y los anillos alicíclicos y aromáticos muestran menos potencia. Los sustituyentes polares (-NH 2 , -OH, -COOH) disminuirán la solubilidad en lípidos pero también eliminarán la actividad. R´´ en la posición 1 suele ser H, pero el CH 3 en esa posición produce menos solubilidad y duración en lípidos. El intercambio de átomo de S por O en la posición 2 produce tiobarbitúricos, que son más solubles en lípidos que los oxibarbitúricos. En general, cuanto más liposoluble es el barbitúrico, más rápido es su inicio, más corta su duración y mayor es el grado de actividad hipnótica. Los barbitúricos mostraron algunos problemas hidrolíticos con respecto a la formulación de formas farmacéuticas líquidas. La dificultad es la degradación catalizada por -OH de los anillos de ureido, pero eso puede solucionarse si el pH es 6 en la formulación. La forma S (-) de barbitúricos ha mostrado más actividad depresora mientras que los isómeros R (+) tienen un efecto excitador. [29]
Benzodiazepinas
Según la investigación realizada por Maddalena et al., Utilizando redes neuronales artificiales , la posición 7 tiene el mayor efecto sobre la afinidad del receptor . Cuando el grupo activo en la posición 7 se vuelve más lipófilo y la carga electrónica aumenta, aumenta la afinidad del receptor. En el mismo estudio, se encontró que la posición 2´ era la segunda más importante en afectar la afinidad, pero el grupo en esa posición necesita ser electrofílico para tener un efecto. Las posiciones 3, 6 'y 8 son de menor importancia. [30] Los cambios a 6, 8, 9 o 4´ disminuyen la actividad. Si el grupo en la posición 1 se cambia a N-alquilo, haloalquilo, alquinilo y ciclo pequeño o aminoalquilo, la actividad aumenta. La hidroxilación de la posición 3 puede provocar una conjugación rápida y disminuir la duración y la potencia, lo que puede ser clínicamente útil. [30]
Neuroesteroides
A mediados de la década de 1980, se demostró que los esteroides neuroactivos 3α, 5α-tetrahidroprogesterona o alopregnanolona (3α, 5α-THP) y 3α, 5α- tetrahidrodesoxicorticosterona (3α, 5α-THDOC) modulaban la excitabilidad neuronal mediante su interacción con los receptores GABA A. Los esteroides 3α, 5α-THP y 3α, 5α-THDOC fueron capaces de mejorar la corriente de Cl - provocada por GABA . [14] Además, estos esteroides podrían mejorar la unión del muscimol y las benzodiazepinas a los receptores GABA A. [31] Los estudios de estructura-actividad (SAR) mostraron que el grupo 3alfa-OH es esencial para las acciones anestésicas de estos esteroides, [32] también tienen un grupo aceptor de enlace de hidrógeno colocado de manera óptima en la cara β del esteroide en la Posición C-17. Los cuatro anillos de esteroides forman un marco rígido para colocar estos grupos de hidrógeno en un espacio tridimensional. [33] Los análogos 5 y 6 (Figura 10) son moduladores débiles de la función del receptor GABA A porque las cadenas laterales flexibles de estos análogos no tienen las conformaciones necesarias para una alta actividad biológica. [34]
Ver también
- Agonista de GABA
- Antagonista de GABA
- Receptor GABA
Referencias
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