Transportadores de GABA ( ácido gamma-aminobutírico transportadores ) pertenecen a la familia de los neurotransmisores conocidos como symporters sodio, [1] también conocido como portador de soluto 6 ( SLC6 ). [2] Se trata de una gran familia de neurotransmisores que dependen de la concentración de Na + . Se encuentran en varias regiones del cerebro en diferentes tipos de células, como neuronas y astrocitos .
Estos transportadores son los principales responsables de la regulación de la concentración extracelular de GABA durante la actividad basal y sináptica. Son responsables de crear un gradiente de GABA que está determinado por el potencial de membrana y la concentración de Na + y Cl - . También están presentes en la membrana plasmática de las neuronas y la glía que ayudan a definir su función de regulación de la concentración de GABA, ya que actúan como receptores que facilitan el reciclaje de GABA en el espacio extracelular. [1] Los transportadores de GABA son un objetivo común de los fármacos anticonvulsivos contra los trastornos convulsivos como la epilepsia . [3]
Tipos
El grupo de transportadores GABA consta de seis transportadores diferentes:
- Transportador GABA tipo 1 (GAT1; SLC6A1 )
- Transportador GABA tipo 2 (GAT2; SLC6A13)
- Transportador GABA tipo 3 (GAT3; SLC6A11)
- Transportador de betaína (BGT1; SLC6A12 )
- A8 / CT1
- A6 / TauT
GAT1 y GAT3 son los principales transportadores de GABA en el cerebro y la médula espinal , expresados tanto por neuronas como por algunos astrocitos. [4] GAT2 y BGT1 también se expresan en el cerebro, pero en niveles bajos y principalmente en las meninges . GAT2 también transporta taurina , mientras que BGT1 transporta betaína . Estos dos transportadores se expresan predominantemente en el hígado , pero también se encuentran en los riñones y, como se mencionó anteriormente, en las meninges. [4]
Función
Los transportadores de GABA en la membrana plasmática ayudan a regular la concentración de GABA en la matriz extracelular al reabsorber el transmisor y despejar la sinapsis . Se unen transitoriamente a GABA en la matriz extracelular y trasladan el transmisor en el citoplasma . Los transmisores de GABA no se descomponen, pero se eliminan a través de los transportadores de GABA mediante la reabsorción de la hendidura sináptica . [1] Solo hay una pérdida del 20% de los transmisores durante cada reabsorción, mientras que casi el 80% se recicla. [2] Los transportadores de GABA de la membrana plasmática mantienen una concentración de GABA extracelular en la vecindad de la sinapsis para controlar la actividad de los receptores de GABA . La transmisión sináptica GABAérgica controla la generación de cambios rítmicos del potencial de membrana, ya que los transportadores dependen de los iones Na + y Cl - que entran y salen de la membrana, que son determinantes del potencial de membrana. Estos cambios dependen de la sincronización precisa de la activación de los receptores GABA que, a su vez, dependen de la liberación y eliminación de GABA en el espacio extracelular . Esta recaptación de neurotransmisores juega un papel importante en el proceso general de transmisión sináptica. El transportador GABA es un sistema activo, electrogénico , dependiente del voltaje que se basa en el gradiente electroquímico interno de iones Na + en lugar de ATP. [5] También tiene baja afinidad micromolecular por GABA con una constante de Michaelis-Menten de 2,5 μM, [1] y requiere la presencia de iones Cl- en la matriz extracelular. La ayuda del transportador de GABA crea un equilibrio de GABA y funcionará en la dirección inversa si es necesario para mantener la concentración de referencia de GABA en el sistema. [1]
Estructura
La estructura de los transportadores de la familia Sl6 comparte un 20-25% de similitud de secuencia con LeuTA [6], lo que proporciona una relación evolutiva entre el transportador y la proteína transportadora de leucina. [2] Debido a la similitud, la proteína LeuTa proporciona un modelo de plantilla muy cercano para el estudio de los transportadores con mayor detalle. [1] El transportador GABA existe en dos conformaciones diferentes. Los transportadores tienen una estructura general de 12 hélices alfa con ambos extremos: N terminal y C-terminal en el citoplasma con secuencia de glicosilación en las hélices transmembrana. [7] También exhiben propiedades de canal iónico controlado por ligando , así como propiedades dependientes del sustrato de la corriente de fuga. La secuencia de aminoácidos varía de 599 (GAT1) a 700 para los transportadores de glicina. [5]
Papel en la epilepsia
GABA crea un tono inhibitorio en la corteza cerebral para contrarrestar la excitabilidad neuronal. [3] Un desequilibrio entre la excitabilidad y la inhibición a menudo conduce a convulsiones . Para ayudar con el trastorno de la epilepsia, se diseñan medicamentos anticonvulsivos que atacan específicamente el sistema GABA. Estos fármacos suelen atacar a los transportadores bloqueando su actividad, lo que afecta la excitabilidad neuronal. Los anticonvulsivos como la tiagabina atacan los transportadores GABA inhibiendo la captación del neurotransmisor GABA. En pacientes con convulsiones del lóbulo temporal , hay una disminución en la liberación de GABA debido al deterioro de los transportadores. Fármacos como la vigabatrina provocan reversiones en los transportadores de GABA que aumentan la concentración de GABA en la sinapsis, lo que ayuda a inhibir la excitabilidad neuronal. [3]
Referencias
- ↑ a b c d e f Scimemi A (17 de junio de 2014). "Estructura, función y plasticidad de los transportadores GABA" . Fronteras en neurociencia celular . 8 : 161. doi : 10.3389 / fncel.2014.00161 . PMC 4060055 . PMID 24987330 .
- ^ a b c Bernstein EM, Quick MW (enero de 1999). "Regulación de transportadores de ácido gamma-aminobutírico (GABA) por GABA extracelular" . La revista de química biológica . 274 (2): 889–95. doi : 10.1074 / jbc.274.2.889 . PMID 9873028 .
- ^ a b c Richerson GB, Wu Y (2004). Papel del transportador de GABA en la epilepsia . Avances en Medicina y Biología Experimental . Springer EE. UU. págs. 76–91. ISBN 9781441934185.
- ^ a b Zhou Y, Danbolt NC (11 de noviembre de 2013). "Transportadores de GABA y glutamato en el cerebro" . Fronteras en endocrinología . 4 : 165. doi : 10.3389 / fendo.2013.00165 . PMC 3822327 . PMID 24273530 .
- ^ a b Ed., Egebjerg, Jan, Ed. Schousboe, Arne, Ed. Krogsgaard-Larsen, Povl (2002). Receptores y transportadores de glutamato y GABA: estructura, función y farmacología . Taylor y Francis. ISBN 978-0748408818. OCLC 981443324 .
- ^ Kristensen AS, Andersen J, Jørgensen TN, Sørensen L, Eriksen J, Loland CJ, Strømgaard K, Gether U (septiembre de 2011). "Transportadores de neurotransmisores SLC6: estructura, función y regulación" . Revisiones farmacológicas . 63 (3): 585–640. doi : 10.1124 / pr.108.000869 . PMID 21752877 .
- ^ Gadea A, López-Colomé AM (marzo de 2001). "Transportadores gliales de glutamato, glicina y GABA: II. Transportadores de GABA" . Revista de Investigación en Neurociencias . 63 (6): 461–8. doi : 10.1002 / jnr.1040 . PMID 11241581 .