La gemcitabina , con nombres de marca que incluyen Gemzar , [1] es un medicamento de quimioterapia . [2] Trata cánceres que incluyen cáncer de testículo , [3] cáncer de mama , cáncer de ovario , cáncer de pulmón de células no pequeñas , cáncer de páncreas y cáncer de vejiga . [2] [4] Se administra mediante infusión intravenosa . [2] Actúa contra el crecimiento neoplásico e inhibe la replicación del Orthohepevirus A , el agente causante deHepatitis E , a través de la regulación positiva de la señalización del interferón . [5]
Datos clinicos | |
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Pronunciación | / Dʒ ɛ m s aɪ t ə b i n / |
Nombres comerciales | Gemzar, otros [1] |
Otros nombres | 2 ', 2'-difluoro 2'desoxicitidina, dFdC |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | <10% |
Vida media de eliminación | Infusiones cortas: 32 a 94 minutos Infusiones largas: 245 a 638 minutos |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.124.343 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 9 H 11 F 2 N 3 O 4 |
Masa molar | 263,201 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(verificar) |
Los efectos secundarios comunes incluyen supresión de la médula ósea , problemas hepáticos y renales, náuseas , fiebre , erupción cutánea , dificultad para respirar , llagas en la boca, diarrea , neuropatía y caída del cabello . [2] El uso durante el embarazo probablemente resultará en daño fetal . [2] La gemcitabina pertenece a la familia de medicamentos análogos de nucleósidos . [2] Funciona bloqueando la creación de nuevo ADN , lo que resulta en la muerte celular. [2]
La gemcitabina fue patentada en 1983 y fue aprobada para uso médico en 1995. [6] Las versiones genéricas se introdujeron en Europa en 2009 y en los Estados Unidos en 2010. [7] [8] Está en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS . [9]
Usos médicos
La gemcitabina trata varios carcinomas . Se utiliza solo como tratamiento de primera línea para el cáncer de páncreas y en combinación con cisplatino para el cáncer de vejiga avanzado o metastásico y el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico . Se utiliza como tratamiento de segunda línea en combinación con carboplatino para el cáncer de ovario y en combinación con paclitaxel para el cáncer de mama metastásico o que no se puede extirpar quirúrgicamente. [10] [11] [12]
Se utiliza habitualmente fuera de la etiqueta para tratar el colangiocarcinoma [13] y otros cánceres de las vías biliares . [14]
Se administra por infusión intravenosa en una clínica de quimioterapia . [2]
Contraindicaciones e interacciones.
Tomar gemcitabina también puede afectar la fertilidad en hombres y mujeres, la vida sexual y la menstruación. Las mujeres que toman gemcitabina no deben quedar embarazadas y las mujeres embarazadas y en período de lactancia no deben tomarla. [15]
En 2014, no se habían estudiado las interacciones medicamentosas. [11] [10]
Efectos adversos
La gemcitabina es un fármaco de quimioterapia que actúa eliminando cualquier célula que se esté dividiendo. [10] Las células cancerosas se dividen rápidamente y, por lo tanto, la gemcitabina apunta a tasas más altas, pero muchas células esenciales también se dividen rápidamente, incluidas las células de la piel, el cuero cabelludo, el revestimiento del estómago y la médula ósea, lo que produce efectos adversos. [16] : 265
La etiqueta de la gemcitabina contiene advertencias de que puede inhibir la función de la médula ósea y causar pérdida de glóbulos blancos , pérdida de plaquetas y pérdida de glóbulos rojos , y que debe usarse con cuidado en personas con trastornos hepáticos, renales o cardiovasculares. Las personas que lo toman no deben recibir vacunas vivas. La etiqueta de advertencia también indica que puede causar síndrome de encefalopatía posterior reversible , que puede causar síndrome de fuga capilar , que puede causar afecciones pulmonares graves como edema pulmonar , neumonía y síndrome de dificultad respiratoria en adultos , y que puede dañar los espermatozoides. [10] [17]
Más del 10% de los usuarios desarrollan efectos adversos, que incluyen dificultad para respirar, recuentos bajos de glóbulos blancos y rojos, recuentos bajos de plaquetas, vómitos y náuseas, transaminasas elevadas , erupciones y picazón en la piel, pérdida de cabello, sangre y proteínas en la orina, similares a la gripe. síntomas y edema . [10] [15]
Los efectos adversos comunes (que ocurren en 1 a 10% de los usuarios) incluyen fiebre, pérdida de apetito, dolor de cabeza, dificultad para dormir, cansancio, tos, secreción nasal, diarrea, llagas en la boca y los labios, sudoración, dolor de espalda y dolor muscular. [10]
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es un efecto secundario poco común pero grave que se ha asociado con determinados medicamentos de quimioterapia, incluida la gemcitabina. La PTT es un trastorno sanguíneo y puede provocar anemia hemolítica microangipática (MAHA), anomalías neurológicas, fiebre y enfermedad renal. [18]
Farmacología
La gemcitabina es hidrófila y debe transportarse a las células a través de transportadores moleculares de nucleósidos (los transportadores más comunes de gemcitabina son SLC29A1, SLC28A1 y SLC28A3). [19] [20] Después de entrar en la célula, la gemcitabina se modifica primero uniéndole un fosfato , por lo que se convierte en monofosfato de gemcitabina (dFdCMP). [19] [20] Este es el paso que determina la velocidad y que es catalizado por la enzima desoxicitidina quinasa (DCK). [19] [20] Otras enzimas añaden dos fosfatos más. Después de la unión de los tres fosfatos, la gemcitabina finalmente es farmacológicamente activa como trifosfato de gemcitabina (dFdCTP). [19]
Después de ser tres veces fosforilada , la gemcitabina puede hacerse pasar por trifosfato de desoxicitidina y se incorpora a nuevas cadenas de ADN que se sintetizan a medida que la célula se replica . [2] [19] [20]
Cuando la gemcitabina se incorpora al ADN, permite agregar una base nucleósida nativa o normal a su lado. Esto conduce a una "terminación de la cadena enmascarada" porque la gemcitabina es una base "defectuosa", pero debido a su nucleósido nativo vecino, elude el sistema de reparación normal de la célula (reparación por escisión de la base ). Por lo tanto, la incorporación de gemcitabina en el ADN de la célula crea un error irreparable que conduce a la inhibición de la síntesis de ADN adicional y, por lo tanto, conduce a la muerte celular. [2] [19] [20]
La forma de gemcitabina con dos fosfatos unidos (dFdCDP) también tiene actividad; inhibe la enzima ribonucleótido reductasa (RNR), que es necesaria para crear nuevos nucleótidos de ADN. La falta de nucleótidos hace que la célula absorba más de los componentes que necesita para producir nucleótidos del exterior de la célula, lo que también aumenta la absorción de gemcitabina. [2] [19] [20] [21]
Química
La gemcitabina es un profármaco sintético de pirimidina nucleósido, un análogo de nucleósido en el que los átomos de hidrógeno del carbono 2 'de la desoxicitidina se reemplazan por átomos de flúor . [2] [22] [23]
La síntesis descrita y representada a continuación es la síntesis original realizada en los laboratorios de Eli Lilly Company. La síntesis comienza con D-gliceraldehído (R) -2 enantiopuro como material de partida que se puede fabricar a partir de D-manitol en 2 a 7 pasos. Luego, se introduce flúor mediante un enfoque de "bloque de construcción" que utiliza bromodifluroacetato de etilo. Entonces, la reacción de Reformatsky en condiciones estándar producirá una mezcla diastereoisomérica anti / syn 3: 1, con un producto principal. La separación de los diastereoisómeros se lleva a cabo mediante HPLC, produciendo así la anti-3 gemcitabina con un rendimiento del 65%. [22] [23] Al menos otros dos métodos de síntesis completa también han sido desarrollados por diferentes grupos. [23]
Historia
La gemcitabina se sintetizó por primera vez en el laboratorio de Larry Hertel en Eli Lilly and Company a principios de la década de 1980. Estaba destinado a ser un fármaco antivírico , pero las pruebas preclínicas demostraron que mataba las células leucémicas in vitro . [24]
A principios de la década de 1990, la gemcitabina se estudió en ensayos clínicos. Los ensayos de cáncer de páncreas encontraron que la gemcitabina aumentó significativamente el tiempo de supervivencia de un año, y fue aprobada en el Reino Unido en 1995 [10] y aprobada por la FDA en 1996 para los cánceres de páncreas. [4] En 1998, la gemcitabina recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas y en 2004 fue aprobada para el cáncer de mama metastásico. [4]
Las etiquetas europeas fueron armonizadas por la EMA en 2008. [25]
En 2008, las ventas mundiales de gemcitabina de Lilly fueron de aproximadamente $ 1.7 mil millones; en ese momento, sus patentes estadounidenses vencerían en 2013 y sus patentes europeas en 2009. [26] El primer genérico lanzado en Europa en 2009, [7] y los desafíos de patentes se montaron en los EE. UU. lo que llevó a la invalidación de un Lilly clave patente sobre su método para fabricar el fármaco. [27] [28] Las compañías genéricas comenzaron a vender el medicamento en los EE. UU. En 2010 cuando expiró la patente del producto químico en sí. [28] [8] Los litigios sobre patentes en China fueron noticia allí y se resolvieron en 2010. [29]
sociedad y Cultura
A partir de 2017, la gemcitabina se comercializó con muchas marcas en todo el mundo: Abine, Accogem, Acytabin, Antoril, axigem, Bendacitabin, Biogem, Boligem, Celzar, Citegin, Cytigem, Cytogem, Daplax, DBL, Demozar, Dercin, Emcitab, Enekamub, Eriogem , Fotinex, Gebina, Gemalata, Gembin, Gembine, Gembio, Gemcel, Gemcetin, Gemcibine, Gemcikal, Gemcipen, Gemcired, Gemcirena, Gemcit, Gemcitabin, Gemcitabina, Gemcitabina, Gemcitabinum, Gemliquitan, Gemedac, Gemcitabinum, Gemliquitan, Gemedac, Gemkoful , Gemmis, Gemnil, Gempower, Gemsol, Gemstad, Gemstada, Gemtabine, Gemtavis, Gemtaz, Gemtero, Gemtra, Gemtro, Gemvic, Gemxit, Gemzar, Gentabim, Genuten, Genvir, Geroam, Gestredos, Getanosan, Getmisit, Gemmage , Haxanit, Jemta, Kalbezar, Medigem, Meditabine, Nabigem, Nallian, Oncogem, Oncoril, Pamigeno, Ribozar, Santabin, Sitagem, Symtabin, Yu Jie, Ze Fei y Zefei. [1]
Investigar
Debido a que es clínicamente valioso y solo es útil cuando se administra por vía intravenosa, los métodos para reformularlo para que pueda administrarse por vía oral han sido objeto de investigación. [30] [31] [32]
Se han realizado investigaciones sobre farmacogenómica y farmacogenética . En 2014, no estaba claro si las pruebas genéticas podrían ser útiles para guiar la dosificación y qué personas responden mejor a la gemcitabina. [19] Sin embargo, parece que la variación en la expresión de proteínas ( SLC29A1 , SLC29A2 , SLC28A1 y SLC28A3) utilizadas para el transporte de gemcitabina al interior de la célula conduce a variaciones en su potencia. Del mismo modo, los genes que expresan proteínas que conducen a su inactivación ( desoxicitidina desaminasa , citidina desaminasa y NT5C ) y que expresan sus otras dianas intracelulares ( RRM1 , RRM2 y RRM2B ) provocan variaciones en la respuesta al fármaco. [19] También se han realizado investigaciones para comprender cómo las mutaciones en los cánceres de páncreas determinan la respuesta a la gemcitabina. [33]
Se ha estudiado como tratamiento para el sarcoma de Kaposi , un cáncer común en personas con SIDA que es poco común en el mundo desarrollado pero no es raro en el mundo en desarrollo. [34]
Ver también
- IMM-101
Referencias
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enlaces externos
- "Gemcitabina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.