El estimulante de colonias de receptor del factor de granulocitos y macrófagos también conocido como CD116 ( C lustre de D ifferentiation 116 ), es un receptor para el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos , que estimula la producción de células blancas de la sangre. [5] A diferencia de M-CSF y G-CSF, que son específicos de linaje, GM-CSF y su receptor desempeñan un papel en las primeras etapas de desarrollo. El receptor se encuentra principalmente en neutrófilos , eosinófilos y monocitos / macrófagos , también está enCélulas progenitoras CD34 + ( mieloblastos ) y precursores de linajes eritroides y megacariocíticos , pero solo al comienzo de su desarrollo. [5] [6]
CSF2RA |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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4NKQ , 4RS1 |
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Identificadores |
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Alias | CSF2RA , CD116, CDw116, CSF2R, CSF2RAX, CSF2RAY, CSF2RX, CSF2RY, GM-CSF-R-alfa, GMCSFR, GMR, SMDP4, subunidad alfa del receptor del factor 2 estimulante de colonias, alfaGMR, subunidad alfa del receptor del factor 2 estimulante de colonias, GMR receptor del factor estimulante de colonias alfa, GMCSFR-alfa, granulocitos-macrófagos |
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Identificaciones externas | OMIM : 425000 , 306250 MGI : 1339754 HomoloGene : 48406 GeneCards : CSF2RA |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma X (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma X (humano) [1] |
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| Banda | X; Y | Comienzo | 1.268.800 pb [1] |
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Final | 1.310.381 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 19 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 19 (ratón) [2] |
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| Banda | 19 D3 | 19 56,89 cm | Comienzo | 61,223,957 pb [2] |
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Final | 61,228,429 pb [2] |
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Patrón de expresión de ARN |
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![PBB GE CSF2RA 211286 x en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
![PBB GE CSF2RA 207085 x en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)
![PBB GE CSF2RA 210340 s en fs.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • GO: proteína de unión 0001948 • la actividad del receptor de citoquinas • actividad proteína tirosina quinasa • señalización actividad del receptor • de unión a citocina
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Componente celular | • componente integral de la membrana • membrana • membrana plasmática • componente integral de la membrana plasmática • región extracelular • estructura anatómica intracelular • lado externo de la membrana plasmática • receptor complejo
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Proceso biológico | • Proceso metabólico de proteínas celulares • Cascada de MAPK • Fosforilación de peptidil-tirosina • Vía de señalización mediada por citocinas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_001161529 NM_001161530 NM_001161531 NM_001161532 NM_006140
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NM_172245 NM_172246 NM_172247 NM_172248 NM_172249 NM_001379153 NM_001379154 NM_001379155 NM_001379156 NM_001379158 NM_001379159 NM_001379160 NM_001379161 NM_001379162 NM_001379163 NM_001379164 NM_001379165 NM_001379166 NM_001379167 NM_001379168 NM_001379169 |
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RefSeq (proteína) | NP_001155001 NP_001155002 NP_001155003 NP_001155004 NP_006131
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NP_758448 NP_758449 NP_758450 NP_758452 NP_001366082 NP_001366083 NP_001366084 NP_001366085 NP_001366087 NP_001366088 NP_001366089 NP_001366090 NP_001366091 NP_001366092 NP_001366093 NP_001366094 NP_001366095 NP_001366096 NP_001366097 NP_001366098 |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 1,27 - 1,31 Mb | Crónicas 19: 61,22 - 61,23 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Está asociado con la disfunción del metabolismo del surfactante tipo 4.
El receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos es un heterodímero compuesto por al menos dos subunidades diferentes; una cadena α y una cadena β que también está presente en los receptores de IL-3 e IL-5 . La subunidad α contiene un sitio de unión para el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, pero se asocia con el ligando solo con baja afinidad. [6] [7] La cadena β participa en la transducción de señales y la formación del complejo receptor de alta afinidad junto con la cadena α. Además, la asociación de las subunidades α y β da como resultado la activación del receptor. [8]
cadena α
El gen de la cadena α se encuentra en la región pseudoautosómica (PAR) de los cromosomas X e Y en la punta de los cromosomas, cerca de las regiones de los telómeros y también en los genes que codifican IL-3α con los que comparten algunas similitudes. [9] A lo largo del gen hay varios sitios de unión reguladores de la transcripción con motivos de unión comunes para factores de transcripción como GATA, C / EBP o NF-κB . [6]
La cadena α es una proteína transmembrana de tipo I de 80 kDa compuesta por 3 dominios: extracelular, transmembrana y citoplasmático. El polipéptido maduro contiene 378 aminoácidos: 298 aminoácidos en el dominio extracelular, 26 en el dominio transmembrana, 54 en la cola citoplásmica corta, más péptido señal largo de 22 aminoácidos, que se escinde durante la traducción. [6] El dominio extracelular contiene un dominio receptor de citocinas para unir su ligando afín con residuos de cisteína conservados, motivo WSXWS y 11 sitios potenciales de N-glicosilación para oligosacáridos , que son importantes para la unión y señalización del ligando. El dominio citoplasmático está formado por un motivo corto rico en prolina y no tiene actividad enzimática intrínseca. [6] [9] [10] Similar a tal motivo es también la secuencia Box1 en la cadena β.
cadena β
La cadena β es crucial para mejorar la afinidad de unión al ligando y transduce la señal del complejo receptor activado. Se comparte con otros receptores de citocinas IL-3 e IL-5. [9] Su ubicación está en el cromosoma 22. Las secuencias circundantes proporcionan sitios de unión para varios factores de transcripción reguladores similares a los de la cadena α (GATA, C / EBP, NF-κB). [6] [11] La subunidad β forma un polipéptido maduro de 95 kDa y 800 aminoácidos de longitud con 3 dominios: extracelular, transmembrana y citoplasmático. El dominio extracelular contiene dominios de hematopoyetina, también conocidos como módulos de receptores de citocinas, que se pueden encontrar en otros receptores de citocinas (receptor de la hormona del crecimiento , receptor de eritropoyetina ). En la parte distante de la membrana se encuentran típicamente residuos de cisteína que forman enlaces disulfuro, par de prolina, que desvía el dominio extracelular en dos subdominios similares a la fibronectina de tipo III en una estructura de barril β de siete hebras . En la región proximal de la membrana hay un motivo WSXWS como en la cadena α. [6] El dominio citoplasmático sirve como transductor de señal. [9] [10]
Variantes estructurales
La cadena α se puede modificar de manera postranscripcional mediante un corte y empalme alternativo que crea una variante diferente de ARNm . El empalme en el extremo 3 'produce una transcripción en la que 25 aminoácidos en la región C-terminal se reemplazan completamente por 35 nuevos aminoácidos. Dicha proteína es funcional, pero 10 veces menos abundante. Otra variante de corte y empalme carece de dominios transmembrana y citoplasmático. El dominio extracelular restante actúa como un GM-CSFRα soluble y se ha identificado en médula ósea , monocitos y macrófagos, placenta y células de coriocarcinoma . Se encontraron productos de empalme en el extremo 5 'en células hematopoyéticas primarias y blastos de leucemia mieloide aguda . [6] [12]
La subunidad β se puede encontrar en dos isoformas distintas: proteína clásica de longitud completa y forma alternativa con deleciones en el dominio transmembrana. Las deleciones dan como resultado un péptido truncado con 23 aminoácidos originales en la región citoplásmica proximal de la mebrana y 23 nuevos en la cola C-terminal. Esta isoforma más corta no puede transducir ninguna señal, por lo que actúa como un inhibidor negativo. La producción significativamente regulada al alza se encuentra en blastos de pacientes con leucemia mieloide aguda. [6] [12]
Tras la dimerización de las subunidades α y β, la subunidad β se fosforila en residuos de tirosina en su dominio citoplasmático, donde muchas regiones participan en diferentes mecanismos de señalización celular para la proliferación, diferenciación y supervivencia. La formación de un complejo receptor de alta afinidad incluye interacciones específicas entre ambas subunidades y el ligando. Las interacciones luego median los cambios conformacionales y la activación subsiguiente del receptor. El receptor es funcional en un solo heterodímero α1β1 o en complejos dimerizados α2β2 unidos por enlaces disulfuro intermoleculares. [6] [7] [9] Para una activación completa, la oligomerización del receptor es crucial, se forma en un hexámero compuesto por dos GM-CSF, dos subunidades α y dos β o dodecámero que está compuesto por dos hexámeros. [11]
La fosforilación está mediada por tirosina quinasas , miembros de la familia de las quinasas Janus (JAK), que están constitutivamente asociadas con el dominio citoplasmático. [8] Las quinasas activadas luego fosforilan residuos de tirosina en el dominio citoplásmico de la subunidad β, creando así sitios de acoplamiento para proteínas de señalización que contienen el dominio Src homología 2 (SH2) como Shc y STAT . [6] [11] [13] Estas interacciones desencadenan vías de señalización aguas abajo, dependiendo de la ubicación de los residuos de tirosina fosforilados en la cadena. Se sabe que la sección proximal de la membrana es responsable de la proliferación activando STAT5 y c-myc. [6] Entonces se requiere una sección distal de la membrana para la diferenciación y supervivencia mediante la prevención de la apoptosis y la activación de las vías MAPK y PI3K . [10] [11] [13]
Regulación a la baja de la transducción de señales
Simultáneamente con la activación del receptor va de la mano su regulación a la baja, que evita una sobreactivación no deseada. Los mecanismos de control están dirigidos principalmente a la inhibición de la actividad quinasa JAK por SHP-1 tirosina fosfatasa con dominio de unión SH2 o por miembros de la familia SOCS que también poseen dominio SH2. Después de la ligadura directa con la quinasa JAK, median la degradación en el proteasoma . [11] Otra posibilidad de regulación negativa es la degradación de la subunidad β fosforilada y la subsiguiente internalización del complejo receptor / ligando. La tasa de tal proceso se correlaciona positivamente con la cantidad de complejos ligando / receptor. Además, después de la estimulación de la subunidad β, los niveles de ARNm que codifican la cadena α disminuyen y, por el contrario, la expresión de la subunidad α soluble se regula al alza. A continuación, el GM-CSFRα soluble se adhiere a los ligandos libres con una afinidad similar a la del receptor de membrana y evita la unión del GM-CSF a la superficie celular. El GM-CSFRα también puede separarse del receptor de membrana. [6] [8]
La expresión diferente de subunidades de GM-CSFR en células hematopoyéticas media la maduración de varios linajes. Por ejemplo, en las células madre hematopoyéticas en reposo, la cadena β se expresa a niveles muy bajos y la cantidad aumenta a lo largo de la diferenciación inicial de los linajes eritroides, megacariocíticos, granulocíticos y monocíticos. En los dos primeros linajes mencionados la expresión eventualmente se desvanece por completo, en granulocitos y monocitos persiste y continúa creciendo durante su diferenciación. En los monocitos y principalmente en los neutrófilos, el receptor regula la proliferación, maduración y supervivencia global. [6] [11]
La cinética del receptor en células mieloides inmaduras y maduras en respuesta a GM-CSF se regula fácilmente por internalización o simplemente por la degradación y desensibilización de la subunidad β mencionadas anteriormente (principalmente en el desarrollo hematopoyético más temprano). [6]