La síntesis de piridina de Hantzsch o la síntesis de dihidropiridina de Hantzsch es una reacción orgánica de múltiples componentes entre un aldehído como formaldehído , 2 equivalentes de un β-cetoéster como acetoacetato de etilo y un donante de nitrógeno como acetato de amonio o amoniaco . [1] [2] El producto de reacción inicial es una dihidropiridina que se puede oxidar en una etapa posterior a una piridina . [3] La fuerza impulsora de este segundo paso de reacción es la aromatización. . Esta reacción fue reportada en 1881 por Arthur Rudolf Hantzsch .
Un dicarboxilato de 1,4-dihidropiridina también se denomina compuesto de 1,4-DHP o éster de Hantzsch . Estos compuestos son una clase importante de bloqueadores de los canales de calcio [2] y, como tales, se comercializan, por ejemplo , en nifedipina , amlodipina o nimodipina .
Se ha demostrado que la reacción transcurre en agua como disolvente de reacción y con aromatización directa por cloruro férrico , dióxido de manganeso o permanganato de potasio en una síntesis en un solo recipiente . [4]
Se han propuesto al menos cinco vías importantes para la síntesis de reacción de Hantzch de 1,4-dihidropiridina. Pueden surgir productos inesperados y de bajo rendimiento bajo diferentes reactivos y condiciones de reacción. Estudios anteriores han probado las reacciones de intermedios preformados para determinar el mecanismo más probable y diseñar síntesis exitosas. [6] Un estudio temprano sobre el mecanismo usando 13 C y 15 N NMR indicó la intermediación de la chalcona 6 y la enamina 3 . Estos datos sugirieron la siguiente ruta para la reacción. [7]
Investigaciones posteriores que utilizaron el monitoreo de espectrometría de masas con reactivos marcados con carga apoyaron la ruta intermedia A como una ruta probable y mostraron evidencia de que la reacción siguió dos rutas intermedias adicionales que convergen al precursor 7 . [6] Es probable que los reactivos influyan en la ruta tomada, ya que cuando el grupo metilo de 1 se reemplaza por un grupo atractor de electrones, la reacción en su lugar procede a través de un intermedio de dicetona . [8]
El método clásico para la síntesis de 1,4-dihidropiridinas de Hantzsch, que implica una condensación en un solo recipiente de aldehídos con acetoacetato de etilo y amoníaco, tiene varios inconvenientes, como duras condiciones de reacción, tiempos de reacción prolongados y, en general, un bajo rendimiento de productos. Una síntesis de 1,4-dihidropiridinas en micelas acuosas catalizadas por PTSA bajo irradiación ultrasónica. Utilizando la condensación de benzaldehído , acetoacetato de etilo y acetato de amonio como modelo, los experimentos han demostrado que cuando se cataliza con ácido p-toluenosulfónico (PTSA) bajo irradiación ultrasónica, la reacción puede tener un rendimiento de producto del 96% en solución acuosa (SDS, 0,1 M). . La reacción también se había llevado a cabo en varios sistemas de disolventes, y se descubrió que la irradiación ultrasónica en micelas acuosasdio mejores rendimientos que en disolventes como metanol, etanol, THF. Usando las condiciones de reacción optimizadas, se sintetizó una serie de 1,4-dihidropiridina, y todas tienen un rendimiento de reacción superior al 90%. [9]