La disqueratosis congénita ( DKC ), también conocida como síndrome de Zinsser-Engman-Cole, es un trastorno congénito progresivo poco común con un fenotipo muy variable . [3] La entidad se definió clásicamente por la tríada de pigmentación anormal de la piel, distrofia ungueal y leucoplasia de la mucosa oral , pero estos componentes no siempre ocurren. [3] DKC se caracteriza por telómeros cortos . Algunas de las manifestaciones se asemejan al envejecimiento prematuro (similar a la progeria ). La enfermedad inicialmente afecta principalmente a la piel , pero una consecuencia importante es progresiva.insuficiencia de la médula ósea que se presenta en más del 80%, provocando una mortalidad precoz. [3]
Disqueratosis congénita | |
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Otros nombres | Síndrome de Zinsser-Cole-Engman , [1] [2] : 570 |
La disqueratosis congénita se hereda de manera recesiva ligada al cromosoma X | |
Especialidad | Genética Médica |
Presentación
La DKC puede caracterizarse por pigmentación cutánea, envejecimiento prematuro, distrofia de las uñas , leucoplasia de la mucosa oral, lagrimeo continuo debido a atresia de los conductos lagrimales , a menudo trombocitopenia , anemia , atrofia testicular en los portadores masculinos y predisposición al cáncer . Muchos de estos síntomas son característicos de la geriatría , y quienes portan las formas más graves de la enfermedad a menudo tienen una esperanza de vida significativamente más corta. Además, las anomalías hepáticas están asociadas con este síndrome, hipoplasia nodular regenerativa del hígado, aunque es poco común, es una de las muchas manifestaciones de trastornos hepáticos que pueden causar los telómeros cortos.
Predisposición al cáncer
La susceptibilidad al cáncer parece contradictoria porque en muchos cánceres conocidos la reactivación de la telomerasa es en realidad un paso necesario para que evolucione la malignidad (ver telómero ). En una enfermedad en la que se ve afectada la telomerasa, no parece deducirse que el cáncer sea una complicación. Los autores señalan la naturaleza paradójica de la predisposición al cáncer en individuos que parecen carecer de uno de los componentes necesarios para que se forme el cáncer. Se cree [4] que sin la telomerasa funcional, es probable que los cromosomas se unan en sus extremos a través de la vía de unión de extremos no homólogos . Si esto resulta ser una ocurrencia lo suficientemente común, es posible la malignidad incluso sin la presencia de telomerasa. El síndrome mielodisplásico se asocia con este síndrome que generalmente se presenta como una médula ósea hipoplásica que puede parecerse a la anemia aplásica, pero se puede diferenciar con> 10% de displasia en las líneas celulares afectadas, a veces no es posible debido a que la médula hipoplásica reduce las células sanguíneas que se observan. Los clones genéticos generalmente no están presentes con el trastorno mielodisplásico hipoplásico asociado con la disqueratosis congénita.
Genética
De los componentes del componente de ARN de la telomerasa (TERC), uno de importancia clave es el dominio de la caja H / ACA . Este dominio H / ACA es responsable de la maduración y estabilidad de TERC y, por lo tanto, de la telomerasa en su conjunto. La ribonucleoproteína H / ACA de mamífero contiene cuatro subunidades de proteínas : disquerina, Gar1, Nop10 y Nhp2. Se ha demostrado que las mutaciones en Nop10, [5] Nhp2 [6] y dyskerin1 [7] conducen a síntomas similares a los de la DKC.
Ligado al cromosoma X
La forma mejor caracterizada de disqueratosis congénita es el resultado de una o más mutaciones en el brazo largo del cromosoma X en el gen DKC1. [4] [7] Esto da como resultado la forma recesiva ligada al cromosoma X de la enfermedad en la que la principal proteína afectada es la disquerina. De las cinco mutaciones descritas por Heiss y sus colegas en Nature Genetics , [7] cuatro eran polimorfismos de un solo nucleótido, todos resultando en el cambio de aminoácidos altamente conservados . Un caso fue una deleción en marco que resultó en la pérdida de un residuo de leucina , también conservado en mamíferos. En tres de los casos, los aminoácidos específicos afectados ( fenilalanina , prolina , glicina ) se encuentran en el mismo locus en humanos que en la levadura ( S. Cerevisiae ) y la rata parda ( R. Norvegicus ). [7] Esto establece la conservación de la secuencia y la importancia de la disquerina dentro de los eucariotas. La naturaleza relevante de la disquerina en la mayoría de las especies es catalizar la pseudouridilación postranscripcional de uridinas específicas que se encuentran en los ARN no codificantes, como el ARN ribosómico (ARNr). Se sabe que Cbf5, el análogo de levadura de la disquerina humana, está asociado con el procesamiento y la maduración del ARNr. [4] En los seres humanos, este papel se puede atribuir a la disquerina. [7] Por lo tanto, la forma ligada al cromosoma X de esta enfermedad puede resultar en problemas específicos relacionados con el ARN disfuncional y quizás un fenotipo más grave. Dentro de los vertebrados, a diferencia de los eucariotas unicelulares, la disquerina es un componente clave del componente de ARN de la telomerasa (TERC) en forma de motivo H / ACA. [8] Esta variedad ligada al cromosoma X, como las mutaciones Nop10 y Nhp2, muestra telómeros acortados como resultado de concentraciones más bajas de TERC. [ cita requerida ]
Dominante autosómico
3 genes: TERC, TERT, TINF2 La evidencia que apoya la importancia del dominio H / ACA en la telomerasa humana es abundante. Al menos un estudio [9] ha demostrado que estas mutaciones afectan la actividad de la telomerasa al afectar negativamente el ensamblaje pre-RNP y la maduración del ARN de la telomerasa humana. No obstante, presumiblemente existirían mutaciones que afectan directamente a los componentes del ARN de la telomerasa y también deberían causar envejecimiento prematuro o síntomas similares a DKC. De hecho, se han estudiado tres familias con mutaciones en el gen TERC humano con resultados intrigantes. [4] En dos de estas familias, dos polimorfismos de un solo nucleótido específicos de la familia estaban presentes, mientras que en el otro persistía una deleción a gran escala (821 pares de bases de ADN) en el cromosoma 3, que incluye 74 bases que codifican una sección de la H / Dominio ACA. Estas tres mutaciones diferentes dan como resultado una forma leve de disqueratosis congénita que sigue únicamente un patrón de herencia autosómico dominante. El envejecimiento prematuro, la pérdida dental temprana, la predisposición al cáncer de piel y el acortamiento de la longitud de los telómeros siguen siendo características de esta enfermedad. [ cita requerida ]
Autosómica recesiva
6 genes: el verdadero fenotipo de los individuos con DKC puede depender de qué proteína ha sufrido una mutación. En Nop10 se ha encontrado una mutación autosómica recesiva [5] documentada en una familia portadora de DKC. Específicamente, la mutación es un cambio de base de citosina a timina en una región altamente conservada de la secuencia Nop10. Esta mutación, en el cromosoma 15 , da como resultado un cambio de aminoácido de arginina a triptófano . Los individuos homocigotos recesivos muestran los síntomas de la disqueratosis congénita en su totalidad. En comparación con los individuos normales de la misma edad, los que padecen DKC tienen telómeros de una longitud mucho más corta. Además, los heterocigotos, aquellos que tienen un alelo normal y otro que codifica la enfermedad, también muestran telómeros relativamente más cortos. Se determinó que la causa de esto era una reducción en los niveles de TERC en aquellos con la mutación Nop10. Con los niveles de TERC bajos, se presume que el mantenimiento de los telómeros, especialmente en desarrollo, sufrirá en consecuencia. Esto conduciría al acortamiento de los telómeros descrito. [5]
Las mutaciones de Nhp2 son similares en caracterización a Nop10. Estas mutaciones también son autosómicas recesivas y se reconocen tres polimorfismos específicos de un solo nucleótido que dan lugar a disqueratosis congénita. Además, al igual que Nop10, los individuos con estas mutaciones de Nhp2 tienen una reducción en la cantidad de componente de ARN de telomerasa (TERC) presente en la célula. Nuevamente, se puede suponer que una reducción en TERC da como resultado un mantenimiento de telómeros aberrante y, por lo tanto, telómeros acortados. Los homocigotos recesivos para mutaciones en Nhp2 muestran telómeros más cortos en comparación con los individuos normales de la misma edad. [6]
Fisiopatología
La disqueratosis congénita es un trastorno del mantenimiento deficiente de los telómeros [4] debido principalmente a una serie de mutaciones genéticas que dan lugar a una función anormal de los ribosomas, denominada ribosomopatía . Específicamente, la enfermedad está relacionada con una o más mutaciones que afectan directa o indirectamente al componente de ARN de la telomerasa de vertebrados (TERC). [ cita requerida ]
La telomerasa es una transcriptasa inversa que mantiene una secuencia repetida específica de ADN , el telómero, durante el desarrollo. La telomerasa coloca los telómeros en ambos extremos de los cromosomas lineales como una forma de proteger el ADN lineal de formas generales de daño químico y para corregir el acortamiento de los extremos cromosómicos que se produce durante la replicación normal del ADN . [10] Este acortamiento final es el resultado de que las ADN polimerasas eucariotas no tienen mecanismo para sintetizar los nucleótidos finales presentes en el extremo de la "hebra rezagada" del ADN bicatenario. La ADN polimerasa solo puede sintetizar ADN nuevo a partir de una cadena de ADN antigua en la dirección 5 '→ 3'. Dado que el ADN tiene dos hebras que son complementarias, una hebra debe ser 5 '→ 3' mientras que la otra es 3 '→ 5'. Esta incapacidad para sintetizar en la direccionalidad 3 '→ 5' se compensa con el uso de fragmentos de Okazaki , piezas cortas de ADN que se sintetizan 5 '→ 3' desde 3 '→ 5' a medida que se mueve la horquilla de replicación. Como la ADN polimerasa requiere cebadores de ARN para la unión del ADN con el fin de comenzar la replicación, cada fragmento de Okazaki está precedido por un cebador de ARN en la hebra que se sintetiza. Cuando se alcanza el final del cromosoma, el cebador de ARN final se coloca sobre esta región de nucleótidos y, inevitablemente, se elimina. Desafortunadamente, una vez que se elimina el cebador, la ADN polimerasa no puede sintetizar las bases restantes. [10] [11]
Se ha demostrado que las víctimas de DKC tienen una reducción en los niveles de TERC que afecta invariablemente la función normal de la telomerasa que mantiene estos telómeros. [4] [5] [7] Con los niveles de TERC bajos, el mantenimiento de los telómeros durante el desarrollo sufre en consecuencia. En los seres humanos, la telomerasa está inactiva en la mayoría de los tipos de células después del desarrollo temprano (excepto en casos extremos como el cáncer). [8] Por lo tanto, si la telomerasa no puede afectar de manera eficiente el ADN al comienzo de la vida, la inestabilidad cromosómica se convierte en una grave posibilidad en los individuos mucho antes de lo esperado. [ cita requerida ]
Un estudio muestra que los defectos proliferativos en los queratinocitos cutáneos de DC se corrigen mediante la expresión de la transcriptasa inversa de la telomerasa , TERT, o mediante la activación de la telomerasa endógena mediante la expresión del papilomavirus E6 / E7 del componente de ARN de la telomerasa , TERC. [12]
Diagnóstico
Dado que la enfermedad tiene una amplia variedad de síntomas debido a la participación de múltiples sistemas del cuerpo, las pruebas de diagnóstico dependen de los hallazgos clínicos en cada paciente individual. Las pruebas de uso común incluyen un hemograma completo (CBC), examen de médula ósea, prueba de longitud de los telómeros leucocitarios (por ejemplo, Flow FISH), prueba de función pulmonar y pruebas genéticas. [13] [14]
Gestión
El pilar del tratamiento de la disqueratosis congénita es el trasplante de células madre hematopoyéticas, el mejor resultado con un hermano donante. La terapia a corto plazo en las etapas iniciales es con esteroides anabólicos [oximetolona, danazol] o con hormonas similares a la eritropoyetina o con el factor estimulante de colonias de granulocitos [filgrastim). recuentos de glóbulos blancos. Estos medicamentos ayudan a aumentar los componentes sanguíneos y compensan las deficiencias causadas por la insuficiencia de la médula ósea. La disqueratosis congénita en lo que respecta al trasplante de células madre debe tratarse con mucho cuidado con radiación / quimioterapia de baja intensidad para evitar efectos potencialmente catastróficos de la enfermedad del huésped frente al injerto y la toxicidad en otros órganos afectados por telómeros cortos, lo que los hace muy sensibles a cualquier radiación, especialmente a los pulmones. , e hígado [ cita requerida ]
Pronóstico
La CD se asocia con una esperanza de vida más corta, pero muchos viven al menos hasta los 60 años. [15] La principal causa de mortalidad en estos pacientes está relacionada con la insuficiencia de la médula ósea. Casi el 80% de los pacientes con disqueratosis congénita desarrollan insuficiencia de la médula ósea. [ cita requerida ]
Investigar
Investigaciones recientes han utilizado células madre pluripotentes inducidas para estudiar los mecanismos de la enfermedad en humanos y han descubierto que la reprogramación de las células somáticas restaura la elongación de los telómeros en las células de disqueratosis congénita (DKC) a pesar de las lesiones genéticas que afectan a la telomerasa. Las células DKC reprogramadas pudieron superar una limitación crítica en los niveles de TERC y la función restaurada (mantenimiento de los telómeros y autorrenovación). Terapéuticamente, los métodos destinados a aumentar la expresión de TERC podrían resultar beneficiosos en la DKC. [dieciséis]
Ver también
- Condiciones cutáneas
- Lista de afecciones cutáneas
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la disqueratosis congénita
- Estudio de investigación sobre disqueratosis congénita de los síndromes hereditarios de insuficiencia de la médula ósea (IBMFS)
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Recursos externos |
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