Las hexilinas (Hx) son un conjunto de metabolitos epoxialcoholes de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), es decir, poseen un residuo epóxido y un alcohol (es decir, hidroxilo ). HxA3 , HxB3 y sus isómeros no formados enzimáticamente son eicosanoides no clásicos derivados del ácido (PUFA), ácido araquidónico . Un segundo grupo de hepoxilinas menos estudiadas, HxA4 , HxB4 , y sus isómeros no formados enzimáticamente son los eicosanoides no clásicos derivados del PUFA, el ácido eicosapentaenoico.. Recientemente, 14,15-HxA3 y 14,15-HxB3 se han definido como derivados del ácido araquidónico que son producidos por una vía metabólica diferente a HxA3, HxB3, HxA4 o HxB4 y difieren de las hepoxilinas antes mencionadas en las posiciones de sus hidroxilo y residuos de epóxido. Finalmente, se han descrito productos similares a la hepoxilina de otros dos PUFA, ácido docosahexaenoico y ácido linoleico . Todos estos metabolitos de epoxialcohol son al menos algo inestables y son fácilmente enzimática o no enzimática a sus correspondientes homólogos trihidroxi, las trioxilinas (TrX). HxA3 y HxB3, en particular, se metabolizan rápidamente a TrXA3 , TrXB3 y TrXC3. Las hexilinas tienen diversas actividades biológicas en modelos animales y / o tejidos y células de mamíferos (incluidos humanos) cultivados. Los metabolitos TrX de HxA3 y HxB3 tienen menos o ninguna actividad en la mayoría de los sistemas estudiados, pero en algunos sistemas retienen la actividad de sus precursoras hepoxilinas. Con base en estos estudios, se ha propuesto que las hepoxilinas y trioxilinas funcionan en la fisiología y patología humana, por ejemplo, promoviendo respuestas inflamatorias y dilatando las arterias para regular el flujo sanguíneo regional y la presión sanguínea.
Nombres | |
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Nombre IUPAC Ácido (5E, 9E) -8-hidroxi-10- [3 - [(E) -oct-2-enil] -2-oxiranil] deca-5,9-dienoico | |
Otros nombres HXA3 | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
PubChem CID | |
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Propiedades | |
C 20 H 32 O 4 | |
Masa molar | 336,47 g / mol |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Historia
HxA3 y HxB3 fueron identificados por primera vez, nombrados, demostraron tener actividad biológica en la estimulación de la secreción de insulina en islotes pancreáticos de ratas cultivadas de Langerhans en Canadá en 1984 por CR Pace-Asciak y JM Martin. [1] Poco después, Pace-Asciak identificó, nombró y demostró tener actividad secretagoga de insulina HxA4 y HxB4. [2]
Nomenclatura
HxA3, HxB3 y sus isómeros se distinguen de la mayoría de los otros eicosanoides (es decir, moléculas de señalización producidas por oxidación de ácidos grasos de 20 carbonos) en que contienen residuos tanto de epóxido como de hidroxilo ; se diferencian estructuralmente en particular de otras dos clases de eicosanoides derivados del ácido araquidónico, los leucotrienos y las lipoxinas , porque carecen de dobles enlaces conjugados . HxA4 y HxB4 se distinguen de HxA3 y HxB3 por poseer cuatro enlaces dobles en lugar de tres . Los eicosanoides no clásicos 14,15-HxA3 y 14,15-HxB3 se distinguen de las hepoxilinas mencionadas anteriormente en que están formadas por una ruta metabólica diferente y difieren en la posición de sus residuos epóxido e hidroxilo. Otras dos clases de ácidos grasos de epoxialcohol, los derivados del ácido graso poliinsaturado de 22 carbonos, ácido docosahexaenoico, y el ácido graso de 18 carbonos, ácido linoleico, se distinguen de las hepoxilinas mencionadas anteriormente por la longitud de su cadena de carbonos; se denominan similares a hepoxilina en lugar de hepoxilinas. [3] [4] Un derivado similar a la hepoxilina del ácido linoleico se forma en el ácido linoleico que se esterifica a una esfingosina en un lípido complejo denominado omega-hidroxilacil-esfingosina esterificada (EOS). [4]
Nota sobre ambigüedades de nomenclatura
Las identidades estructurales completas de las hepoxilinas y compuestos similares a las hepoxilinas en la mayoría de los estudios no están claras en dos aspectos importantes. En primer lugar, la quiralidad R frente a S de su residuo hidroxi en el estudio inicial y la mayoría de los estudios posteriores no está definida y, por lo tanto, se proporciona, por ejemplo, con HxB3 como 10 R / S -hidroxi o simplemente 10-hidroxi. En segundo lugar, la quiralidad R , S frente a S , R del residuo epóxido en estos estudios anteriores tampoco está definida y se da, por ejemplo, con HxB3 como 11,12-epóxido. Si bien algunos estudios posteriores han definido la quiralidad de estos residuos para los productos que aislaron, [5] a menudo no está claro que los estudios anteriores trataran de productos que tenían exactamente la misma o diferente quiralidad en estos residuos.
Bioquímica
Producción
El HxA3 y el HxB3 humanos se forman en una reacción de dos pasos. Primero, se agrega oxígeno molecular (O 2 ) al carbono 12 del ácido araquidónico (es decir, ácido 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenoico) y, al mismo tiempo, el doble enlace 8 Z en este araquidonato se mueve a la posición 9 E para formar el producto intermedio. , 12 S -5Z hidroperoxi, 8Z, 10E, ácido 14Z-eicosatetraenoico (es decir, 12 S ácido -hydroperoxyeicosatetraenoic o 12 S -HPETE). En segundo lugar, 12 S -HpETE se convierte en los productos de hepoxilina, HxA3 (es decir, 8 R / S -hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 9 E , 14 Z -ácido eicosatrienoico) y HxB3 (es decir, 10 R / S - ácido hidroxi-11,12-oxido-5 Z , 8 Z , 14 Z -eicosatrienoico). [3] Esta reacción metabólica de dos pasos se ilustra a continuación:
El segundo paso de esta reacción, la conversión de 12 ( S ) -HpETE en HxA3 y HxB3, puede ser catalizada por ALOX12 como una propiedad intrínseca de la enzima. [6] Basado en gen knockout estudios, sin embargo, la lipoxigenasa epidérmico, ALOXE3 , o más correctamente, su ratón ortholog Aloxe3, parece responsable de la conversión de 12 ( S ) -HPETE a HxB3 en la piel del ratón y tejido de la médula. [4] [7] [8] Se sugiere que ALOXE3 contribuye en parte o en su totalidad a la producción de HxB3 y quizás otras hepoxilinas por los tejidos donde se expresa, como la piel. [4] [9] Además, los ácidos grasos insaturados que contienen hidroperóxido pueden reorganizarse de forma no enzimática para formar una variedad de isómeros de epoxialcohol. [10] Se sugiere que la 12 ( S ) -HpETE formada en los tejidos puede reorganizarse de manera similar de forma no enzimática para formar HxA3 y HXB3. [4] Sin embargo, a diferencia de los productos fabricados por ALOX12 y ALOXE3, que son estereoespecíficos al formar solo HxA3 y HxB3, esta producción no enzimática de hepoxilinas puede formar una variedad de isómeros de hepoxilina y ocurrir como un artefacto del procesamiento de tejidos. [4] Finalmente, celulares peroxidasas fácil y rápidamente reducen 12 ( S ) -HPETE a su análogo hidroxilo, 12 S -hidroxi-5Z, 8Z, 10E, ácido 14Z-eicosatetraenoico (12 S -HETE; ver ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ; este La reacción compite con la reacción de formación de hepoxilina y en las células que expresan una actividad de peroxidasa muy alta puede ser responsable de bloquear la formación de las hepoxilinas. [3]
ALOX15 es responsable de metabolizar el ácido araquidónico a 14,15-HxA3 y 14,15-HxB3 como se indica en la siguiente reacción de dos pasos que primero forma 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E - ácido eicosatetraenoico (15 S -HpETE) y luego dos isómeros específicos de 11 S / R -hidroxi-14 S , 15 S -epoxi-5 Z , 8 Z , 12 E -ácido eicosatrienoico (es decir, 14,15-HxA3) y 13 S / R) -hidroxi-14 S , 15 S -epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z -ácido eicosatrienoico (es decir, 14,15-HxB3):
5Z, 8Z, 11Z, 14Z-ácido eicosatetraenoico + O 2 → 15 ( S ) -hidroperoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , 13 E -ácido eicosatetraenoico → 11 R -hidroxi-14 S , 15 S -epoxi-5 Z , 8 Z , 12 E -ácido eicosatrienoico y 13 R -hidroxi-14 S , 15 S -epoxi-5 Z , 8 Z , 11 Z -ácido eicosatrienoico
ALOX15 parece capaz de llevar a cabo ambos pasos en esta reacción [11], aunque otros estudios pueden mostrar que ALOXE3, reordenamientos no enzimáticos y la reducción de 15 S -HpETE a 15 ( S ) -hidroxi-5 Z , 8 Z , 11 Z , El ácido 13 E- eicosatetraenoico (es decir, 15 S- HETE; véase ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ) puede estar implicado en la producción de 14,15-HxA3 y 14,15-HxB3 como lo están en la de HxA3 y HxB3.
Producción de metabolitos similares a la hepoxilina del ácido docosahexaenoico, 7 R / S -hidroxi-10,11-epoxi-4 Z , 7 E , 13 Z , 16 Z , 19 Z -ácido docosapentaenoico (es decir, 7-hidroxi-bis-α -dihomo-HxA5) y 10-hidroxi-13,14-epoxi-4 Z , 7 EZ , 11 E , 16 Z , 19 Z -ácido docosapentaenoico (es decir, 10-hidroxi-bis-α-dihomo-HxA5) se formó ( o inferido para ser formado sobre la base de la formación de sus metabolitos tihydroxy (ver trioxilins, a continuación) como resultado de la adición de ácido docosahexaenoico a la glándula pineal o hipocampo aislado de ratas; la vía (s) haciendo estos productos no se ha descrito. [ 3] [12]
Un metabolito similar a la hepoxilina del ácido linoleico se forma en la piel de humanos y roedores. Esta hepoxilina se esterifica a esfinganina en un complejo lipídico denominado EOS (es decir, omega-hidroxiacil-esfingosina esterificada, ver Lipoxigenasa # Función biológica y clasificación # Lipoxigenasas humanas ) que también contiene un ácido graso de cadena muy larga . En esta vía, ALOX12B metaboliza el ácido linoleico esterificado a su 9 R derivado hidroperoxi y luego ALOXE3 metaboliza este intermedio a su 13 R -hidroxi-9 R , 10 R producto epoxi. La vía funciona para entregar ácidos grasos de cadena muy larga a la envoltura lipídica cornificada de la superficie de la piel. [9]
Mayor metabolismo
HxA3 es extremadamente inestable y HxB3 es moderadamente inestable, descomponiéndose rápidamente en sus productos tri-hidroxi, por ejemplo, durante procedimientos de aislamiento que utilizan métodos incluso levemente ácidos; también se metabolizan rápidamente enzimáticamente en las células a estos mismos productos trihidroxi, denominados trioxilinas (TrX) o ácidos trihidroxieicoxatrienoicos (THETA); HxA3 se convierte en ácido 8,11,12-trihidroxi-5 Z , 9 E , 14 Z -eicosatrienoico (trioxilina A3 o TrXA3) mientras que TxB3 se convierte en 10,11,12-trihidroxi-5 Z , 8 Z , 14 Z -ácido eicosatrienoico (trioxilina B3 o TrXB3). [3] [13] Se ha detectado un tercer trihidroxiácido, ácido 8,9,12-trihidroxi-5 Z , 10 E , 14 Z eicosatrienoico (trioxilina C3 o TrXC3), en tejido de aorta de conejo y ratón incubado con ácido araquidónico. [5] [14] El metabolismo de HxA3 a TrXA3 y HXB3 a TrX se logra mediante epóxido hidrolasa soluble en hígado de ratón; dado que se distribuye ampliamente en varios tejidos de diversas especies de mamíferos, incluidos los humanos, la epóxido hidrolasa soluble puede ser la principal enzima responsable de metabolizar estos y quizás otros compuestos de hepoxilina. [3] [15] Parece posible, sin embargo, que otra que actúa de manera similar epóxido hidrolasas tales como epóxido hidrolasa microsómica o epóxido hidrolasa 2 puede llegar a hepoxilin actividad hidrolasa. Si bien los productos trihidroxi de la síntesis de hepoxilina generalmente se consideran inactivos y, por lo tanto, se considera que la vía sEH funciona para limitar las acciones de las hepoxilinas, [3] [16] algunos estudios encontraron que TrXA3, TrXB3 y TrXC3 eran más poderosos que HxA3 en la relajación de las arterias precontraídas de ratón [5] y que TrXC3 era un relajante relativamente potente de la aorta precontraída de conejo. [14]
HxA3 se convirtió mediante una adición de Michael catalizada por glutatión transferasa a su conjugado de glutatión , HxA3-C, es decir, 11-glutatiónil-HxA3, en un sistema libre de células o en homogeneizados de tejido de hipocampo de cerebro de rata ; HxA3-C demostró ser un potente estimulador de la hiperpolarización de la membrana en las neuronas CA1 del hipocampo de rata. [17] Esta formación de hepoxilina A3-C parece análoga a la formación de leucotrieno C4 por la conjugación de glutatión con leucotrieno A4 . También se han detectado conjugados de glutatión de 14,15-HxA3 y 14,15-HxB3 en la línea celular de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin humana , L1236. [11]
HxB3 y TrX3 se encuentran esterificados en la posición sn -2 del fosfolípido en lesiones de psoriasis humana y muestras de acilato de piel psoriásica humana HxBw y TrX2 en estos fosfolípidos in vitro . [3] [18]
Efectos fisiológicos
Prácticamente todos los estudios biológicos sobre hepoxilinas se han realizado en animales o in vitro en tejidos animales y humanos. Sin embargo, estos estudios dan resultados diferentes específicos de especies que complican su relevancia para los seres humanos. La útil traducción de estos estudios a la fisiología humana, la patología y la medicina y las terapias clínicas requiere mucho más estudio.
Inflamación
HxA3 y HxB3 poseen acciones proinflamatorias, por ejemplo, estimulando la quimiotaxis de neutrófilos humanos y aumentando la permeabilidad de los capilares de la piel. [3] [19] Los estudios en humanos han encontrado que la cantidad de HxB3 es> 16 veces mayor en las lesiones psoriásicas que en la epidermis normal. Está presente en escamas psoriásicas en ~ 10 micromolar, una concentración que puede ejercer efectos biológicos; No se detectó HxB3 en estos tejidos, aunque su presencia estaba fuertemente indicada por la presencia de su metabolito, TrXB3, en niveles relativamente altos en las escamas psoriásicas pero no en el tejido epidérmico normal. [13] Estos resultados sugieren que los efectos proinflamatorios de HxA3 y HxB3 pueden contribuir a la respuesta inflamatoria que acompaña a la psoriasis y quizás a otras afecciones inflamatorias de la piel. [3] [13] [20] [21] HxA3 también se ha implicado en la promoción de la respuesta inflamatoria basada en neutrófilos a diversas bacterias en los intestinos y pulmones de roedores; [22] [23] esto permite que esta hepoxilina también pueda promover la respuesta inflamatoria de los humanos en otros tejidos, particularmente aquellos con una superficie mucosa , además de la piel. Además, HxA3 y un análogo sintético de HxB3, PBT-3, inducen a los neutrófilos humanos a producir trampas extracelulares de neutrófilos , es decir, matrices de fibrillas extracelulares ricas en ADN capaces de matar patógenos extracelulares mientras se minimiza el tejido; por tanto, estas hepoxilinas pueden contribuir a la inmunidad innata al ser responsables de la muerte directa de patógenos. [24]
Circulación
Además de 12 S -HETE y 12 R -HETE (ver 12-HETE # Presión arterial ), HxA3, TrXA3 y TrXC3, pero ni HxB3 ni TrXB3 relajan las arterias del mesenterio de ratón precontraídas por el tromboxano A2 ) (TXA2). Mecánicamente, estos metabolitos se forman en el endotelio vascular , se mueven al músculo liso subyacente e invierten la contracción del músculo liso causada por TXA2 al funcionar como un antagonista del receptor , es decir, inhiben competitivamente la unión de TXA2 a su receptor de tromboxano , la isoforma α . [5] Por el contrario, el epoxialcohol derivado de la 15-lipoxgenasa y los metabolitos trihidroxi del ácido araquidónico, es decir, el ácido 15-hidroxi-11,12-epoxieicosatrienoico, el ácido 13-hidroxi-14,15-epoxi-eicosatrienoico (un 14,15-HxA4 isómero), y el ácido 11,12,15-trihidroxieicosatrienoico dilatan la aorta del conejo mediante un mecanismo del factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), es decir, se forman en el endotelio de los vasos, se mueven hacia los músculos lisos subyacentes y desencadenan una respuesta de hiperpolarización (biología) - Relajación inducida por la unión y apertura de su apamina - Conductancia pequeña sensible (SK) Canal de potasio activado por calcio # Canales SK . [5] [25] [26] Los metabolitos citados pueden utilizar uno u otro de estos dos mecanismos en diferentes lechos vasculares y en diferentes especies animales para contribuir a regular el flujo sanguíneo regional y la presión arterial. Si bien no se ha estudiado el papel de estos metabolitos en la vasculatura humana, 12 S -HETE, 12 R -HETE, HxA3, TrXA3 y TrXC3 inhiben la unión de TXA2 al receptor de tromboxano humano. [5] [27]
Percepción del dolor
HXA3 y HXB3 parecen ser responsables de la hiperalgesia y la alodinia táctil (dolor causado por un estímulo normalmente no doloroso) de la respuesta de los ratones a la inflamación de la piel. En este modelo, las hepoxilinas se liberan en la médula espinal y activan directamente los receptores TRPV1 y TRPA1 para aumentar la percepción del dolor. [3] [28] [29] TRPV1 (el canal catiónico potencial del receptor transitorio miembro 1 de la subfamilia V (TrpV1), también denominado receptor de capsaicina o receptor vanilloide ) y TRPA1 (canal catiónico potencial del receptor transitorio, miembro A1) son iones de la membrana plasmática canales en las células; Se sabe que estos canales están implicados en la percepción del dolor causado por estímulos físicos y químicos exógenos y endógenos en una amplia gama de especies animales, incluidos los seres humanos.
Estrés oxidativo
Las células de los islotes pancreáticos RINm5F de rata cultivadas que experimentan estrés oxidativo secretan HxB3; HxB3 (y HxA3) a su vez regula al alza las enzimas peroxidasa que actúan para disminuir este estrés; Se propone que esta inducción de oxidasas activada por HxB3 constituye una respuesta de defensa compensatoria general utilizada por una variedad de células para proteger su vitalidad y funcionalidad. [30] [31]
Secreción de insulina
Las acciones secretoras de insulina de HxA3 y HxB3 en células aisladas de los islotes pancreáticos de rata implican su capacidad para aumentar o potenciar la actividad secretora de insulina de la glucosa, requiere concentraciones muy altas (p. Ej., 2 micromolar) de las hepoxilinas y no se ha extendido a las células intactas. animales o humanos. [3] [32]
Las hepaxilinas también se producen en el cerebro. [33]
Referencias
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