La malabsorción hereditaria de folato ( HFM ) es un trastorno autosómico recesivo poco común causado por mutaciones de pérdida de función en el gen del transportador de folato acoplado a protones (PCFT), que da como resultado una deficiencia sistémica de folato y un suministro de folato alterado al cerebro .
Malabsorción hereditaria de folato | |
---|---|
Otros nombres | Malabsorción congénita de folato |
La malabsorción hereditaria de folato se hereda de manera autosómica recesiva | |
Especialidad | Genética Médica |
Signos y síntomas
Los bebés afectados se presentan pocos meses después del nacimiento con retraso del crecimiento y deficiencia grave de folato que se manifiesta como anemia macrocítica y retrasos en el desarrollo . Puede haber (i) pancitopenia , (ii) diarrea y / o mucositis y / o (iii) inmunodeficiencia debido a la disfunción de las células T e hipoinmunoglobulinemia que resulta en neumonía generalmente debida a Pneumocystis jirovecii . [1] Recientemente, se describieron varios bebés con síndrome de inmunodeficiencia. [2] [3] [4] Sin tratamiento o con un tratamiento inadecuado, hay signos sistémicos y neurológicos progresivos con un espectro de manifestaciones que incluyen convulsiones que a menudo son intratables. Las hembras con HFM son fértiles y, si hay suficiente folato durante el embarazo, tienen descendencia normal. Los sujetos que portan un alelo PCFT mutado son normales. Recientemente se revisaron las características genómicas y clínicas de la HFM. [1] [4] [5]
Fisiopatología
Numerosos estudios clínicos establecieron que la HFM se debe a (i) una alteración de la absorción intestinal de folatos y (ii) una alteración del transporte de folatos a través de la barrera sangre-plexo coroideo- líquido cefalorraquídeo (LCR). [1] [6] [7] [8] Por lo tanto, los pacientes con HFM tienen niveles de folato en sangre muy bajos o indetectables. Cuando se administra una dosis moderada de folato por vía oral, se deteriora la absorción intestinal de folato sin otros signos de malabsorción .
Patogenia molecular
La base molecular de la HFM se estableció en 2006 con la identificación del transportador de folato acoplado a protones (PCFT) como el mecanismo de absorción intestinal de folatos y la detección de mutaciones con pérdida de función en este transportador en sujetos con diagnóstico clínico de HFM. [9] [10] Por lo tanto, más allá de las características clínicas características, la genotipificación ahora está disponible para establecer el diagnóstico de HFM.
PCFT
PCFT se encuentra en el cromosoma 17q11.2 y consta de 459 aminoácidos , con cinco exones y un PM de aproximadamente 50 kDa. [9] Se ha establecido la estructura secundaria y consta de doce dominios transmembrana con los terminales N y C dirigidos al citoplasma . [11] [12] Recientemente se revisaron las propiedades de este transportador y sus funciones fisiológicas y farmacológicas. [13] [14] Se han descrito elementos de la regulación de PCFT e incluyen el promotor mínimo, [15] [16] Vitamina D [17] y NRF1 [18] elementos de respuesta. PCFT funciona de manera más eficiente cuando hay un fuerte gradiente de pH transmembrana. En estas condiciones, el transporte de una molécula de folato a través de la membrana celular va acompañado de un número suficiente de protones para producir una carga positiva y una corriente mediada por el complejo portador ternario. [9] [19] Es el gradiente de pH presente a través de la membrana apical del borde en cepillo del yeyuno proximal, [20] donde la PCFT se expresa en gran medida, lo que impulsa la absorción intestinal de folato. [20] [21] La PCFT se expresa en menor grado en otras partes del intestino delgado y grueso junto con la membrana canalicular del sinusoide hepático y en la membrana apical del borde en cepillo del túbulo proximal del riñón. Sin embargo, su función en estos últimos sitios no está clara. [22] Como se indicó anteriormente, PCFT también se expresa en la membrana basolateral de las células ependimarias del plexo coroideo, donde presumiblemente desempeña un papel en el transporte de folatos al LCR. [22]
Diagnóstico
El nivel de folato en el LCR suele ser indetectable en el momento del diagnóstico. Incluso cuando se corrige el nivel de folato en sangre, o muy por encima de lo normal, el nivel de folato en el líquido cefalorraquídeo permanece bajo, lo que coincide con el transporte deficiente a través del plexo coroideo. El nivel normal de folato en el líquido cefalorraquídeo en niños durante los primeros tres años de vida está en el rango de 75 a 150 nM. [23] [24] En sujetos con HFM, es muy difícil, rara vez posible, llevar el nivel de folato en el LCR al rango normal incluso con dosis sustanciales de folato parenteral [25] (ver más abajo).
Diagnóstico diferencial
La HFM debe distinguirse de la deficiencia cerebral de folato (CFD), un síndrome en el que hay una absorción intestinal normal de folato, sin deficiencia sistémica de folato, pero una disminución en los niveles de folato en el LCR. Esto puede acompañar a una variedad de trastornos. [26] Una forma de CFD se debe a la pérdida de mutaciones en el receptor de folato α , (FRα), que transporta folatos a través de un proceso endocítico. [27] [28] [29] Mientras que PCFT se expresa principalmente en la membrana basolateral del plexo coroideo, FRα se expresa principalmente en la membrana apical del borde en cepillo. [30] A diferencia de los sujetos con HFM, los pacientes con CFD presentan signos neurológicos unos años después del nacimiento. La base del retraso en la aparición de las manifestaciones clínicas por pérdida de la función de FRα no está clara; los niveles normales de folato en sangre pueden ser protectores, aunque por un tiempo limitado.
Tratamiento
Debido a que la HFM es un trastorno poco común, no existen estudios que definan su tratamiento óptimo. La corrección de la deficiencia sistémica de folato, con la normalización de los niveles de folato en sangre, se logra fácilmente con dosis altas de folatos orales o dosis mucho más pequeñas de folato parenteral. [1] [6] [7] [8] Esto corregirá rápidamente la anemia , la inmunodeficiencia y los signos gastrointestinales. El desafío es lograr un tratamiento adecuado del componente neurológico de la HFM. Es esencial que la dosis de folato sea lo suficientemente alta para lograr niveles de folato en el LCR lo más cerca posible del rango normal para la edad del niño. [23] [24] Esto requiere un estrecho seguimiento del nivel de folato en el LCR. [25] El folato fisiológico es el 5-metiltetrahidrofolato, pero la formulación oral disponible es insuficiente para el tratamiento de este trastorno y no se dispone de una forma parenteral. El folato óptimo en este momento es el 5-formiltetrahidrofolato que, después de la administración, se convierte en 5-metiltetrahidrofolato. La mezcla racémica de 5-formiltetrahidrofolato (leucovorina) está generalmente disponible; también se puede obtener el isómero S activo, levoleucovorina . La administración parenteral es el tratamiento óptimo si es posible. El ácido fólico no debe usarse para el tratamiento de la HFM. El ácido fólico no es un folato fisiológico. Se une estrechamente a la endocitosis mediada por FRα y puede impedirla, la cual desempeña un papel importante en el transporte de folatos a través del plexo coroideo hacia el LCR (véase más arriba). [30] [22] Para una mayor consideración del tratamiento, consulte GeneReviews . [5]
Epidemiología
En junio de 2014 (la última actualización sobre HFM [5] en GeneReviews ) se había informado de un total de 32 familias con un diagnóstico clínico de HFM de los cuales había confirmación genotípica en 24 familias. Desde entonces, se han notificado otros dos casos confirmados [3] [4] y se notificó un caso adicional basándose únicamente en un diagnóstico clínico. [31] La mayoría de los casos surgen de padres consanguíneos con mutaciones homocigotas . Hay tres casos de HFM de padres no consanguíneos en los que hubo mutaciones heterocigotas . Los casos de HFM se encuentran en todo el mundo con mutaciones principalmente privadas. Sin embargo, se ha informado de varias familias de ascendencia puertorriqueña con una variante patógena común en un sitio del receptor de empalme que da como resultado la deleción del exón 3 y la ausencia de la función de transporte. [2] [5] [9] [32] Un estudio subsiguiente basado en la población de recién nacidos en Puerto Rico identificó la presencia de la misma variante en la isla. [33] La mayoría de las variantes patógenas resultan en una pérdida completa de la proteína PCFT o mutaciones puntuales que resultan en la pérdida completa de la función. Sin embargo, la función residual se puede detectar con algunos de los mutantes puntuales. [34]
Ver también
- Deficiencia de folato cerebral
Referencias
- ^ a b c d Geller, J; Kronn, D; Jayabose, S; Sandoval, C (enero de 2002). "Malabsorción hereditaria de folato: informe familiar y revisión de la literatura". Medicina . 81 (1): 51–68. doi : 10.1097 / 00005792-200201000-00004 . PMID 11807405 .
- ^ a b Borzutzky, A; Crompton, B; Bergmann, AK; Giliani, S; Baxi, S; Martin, M; Neufeld, EJ; Notarangelo, LD (diciembre de 2009). "Fenotipo de inmunodeficiencia combinada severa reversible secundario a una mutación del transportador de folato acoplado a protones" . Inmunología clínica (Orlando, Florida) . 133 (3): 287–94. doi : 10.1016 / j.clim.2009.08.006 . PMC 2783538 . PMID 19740703 .
- ^ a b Kishimoto, K; Kobayashi, R; Sano, H; Suzuki, D; Maruoka, H; Yasuda, K; Chida, N; Yamada, M; Kobayashi, K (julio de 2014). "Impacto de la terapia con folato en la inmunodeficiencia combinada secundaria a malabsorción hereditaria de folato". Inmunología clínica (Orlando, Florida) . 153 (1): 17-22. doi : 10.1016 / j.clim.2014.03.014 . PMID 24691418 .
- ^ a b c Erlacher, M; Grünert, SC; Cseh, A; Steinfeld, R; Salzer, U; Lausch, E; Nosswitz, U; Dückers, G; Niehues, T; Ehl, S; Niemeyer, CM; Speckmann, C (junio de 2015). "Pancitopenia e inmunodeficiencia reversible en un paciente con malabsorción hereditaria de folato". Sangre y cáncer pediátricos . 62 (6): 1091–4. doi : 10.1002 / pbc.25364 . PMID 25504888 .
- ^ a b c d Diop-Bove, N; Kronn, D; Goldman, ID; Pagon, RA; Adam, diputado; Ardinger, HH; Wallace, SE; Amemiya, A; Bean, LJH; Bird, TD; Dolan, CR; Fong, CT; Smith, RJH; Stephens, K (1993). "Malabsorción hereditaria de folato". PMID 20301716 . Cite journal requiere
|journal=
( ayuda ) - ^ a b Lanzkowsky, P; Erlandson, ME; Bezan, AI (octubre de 1969). "Defecto aislado de la absorción de ácido fólico asociado a retraso mental y calcificación cerebral". Sangre . 34 (4): 452–65. PMID 4980683 .
- ^ a b Poncz, M; Colman, N; Herbert, V; Schwartz, E; Cohen, AR (enero de 1981). "Terapia de malabsorción congénita de folato". La Revista de Pediatría . 98 (1): 76–9. doi : 10.1016 / s0022-3476 (81) 80541-0 . PMID 6969796 .
- ^ a b Urbach, J; Abrahamov, A; Grossowicz, N (enero de 1987). "Malabsorción de ácido fólico aislada congénita" . Archivos de enfermedades en la infancia . 62 (1): 78–80. doi : 10.1136 / adc.62.1.78 . PMC 1778153 . PMID 3813642 .
- ^ a b c d Qiu, A; Jansen, M; Sakaris, A; Min, SH; Chattopadhyay, S; Tsai, E; Sandoval, C; Zhao, R; Akabas, MH; Goldman, ID (1 de diciembre de 2006). "Identificación de un transportador de folato intestinal y la base molecular de la malabsorción hereditaria de folato" . Celular . 127 (5): 917-28. doi : 10.1016 / j.cell.2006.09.041 . PMID 17129779 .
- ^ Zhao, R; Min, SH; Qiu, A; Sakaris, A; Goldberg, GL; Sandoval, C; Malatack, JJ; Rosenblatt, DS; Goldman, ID (15 de agosto de 2007). "El espectro de mutaciones en el gen PCFT, que codifica un transportador de folato intestinal, que son la base de la malabsorción hereditaria de folato" . Sangre . 110 (4): 1147–52. doi : 10.1182 / sangre-2007-02-077099 . PMC 1939898 . PMID 17446347 .
- ^ Duddempudi, PK; Goyal, R; Fecha, SS; Jansen, M (2013). "Delineando la superficie extracelular accesible al agua del transportador de folato acoplado a protones" . PLOS ONE . 8 (10): e78301. doi : 10.1371 / journal.pone.0078301 . PMC 3799626 . PMID 24205192 .
- ^ Zhao, R; Unal, ES; Shin, DS; Goldman, ID (6 de abril de 2010). "Análisis topológico de membrana del transportador de folato acoplado a protones (PCFT-SLC46A1) por el método de accesibilidad de cisteína sustituida" . Bioquímica . 49 (13): 2925–31. doi : 10.1021 / bi9021439 . PMC 2866095 . PMID 20225891 .
- ^ Zhao, R; Goldman, ID (2013). "Transportadores de folato y tiamina mediados por portadores facilitadores (SLC19A1-3 y SLC46A1) y receptores de folato" . Aspectos moleculares de la medicina . 34 (2–3): 373–85. doi : 10.1016 / j.mam.2012.07.006 . PMC 3831518 . PMID 23506878 .
- ^ Desmoulin, SK; Hou, Z; Gangjee, A; Matherly, LH (diciembre de 2012). "El transportador de folato acoplado a protones humanos: biología y aplicaciones terapéuticas para el cáncer" . Biología y terapia del cáncer . 13 (14): 1355–73. doi : 10.4161 / cbt.22020 . PMC 3542225 . PMID 22954694 .
- ^ Stark, M; Gonen, N; Assaraf, YG (9 de octubre de 2009). "Elementos funcionales en el promotor mínimo del transportador de folato acoplado a protones humanos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 388 (1): 79–85. doi : 10.1016 / j.bbrc.2009.07.116 . PMID 19643086 .
- ^ Diop-Bove, NK; Wu, J; Zhao, R; Taquilla, J; Goldman, ID (agosto de 2009). "Hipermetilación de la región reguladora transcripcional mínima del transportador de folato acoplado a protones humanos (SLC46A1) en una línea celular HeLa resistente a antifolato" . Terapéutica del cáncer molecular . 8 (8): 2424–31. doi : 10.1158 / 1535-7163.mct-08-0938 . PMC 2735101 . PMID 19671745 .
- ^ Eloranta, JJ; Zaïr, ZM; Hiller, C; Häusler, S; Stieger, B; Kullak-Ublick, GA (noviembre de 2009). "La vitamina D3 y su receptor nuclear aumentan la expresión y la actividad del transportador de folato acoplado a protones humanos". Farmacología molecular . 76 (5): 1062–71. doi : 10.1124 / mol.109.055392 . PMID 19666701 .
- ^ Gonen, N; Assaraf, YG (29 de octubre de 2010). "El transportador de folato intestinal obligatorio PCFT (SLC46A1) está regulado por el factor respiratorio nuclear 1" . La revista de química biológica . 285 (44): 33602-13. doi : 10.1074 / jbc.m110.135640 . PMC 2962458 . PMID 20724482 .
- ^ Umapathy, NS; Gnana-Prakasam, JP; Martin, PM; Mysona, B; Dun, Y; Smith, SB; Ganapatía, V; Prasad, PD (noviembre de 2007). "Clonación y caracterización funcional del transportador de folato electrogénico acoplado a protones y análisis de su expresión en tipos de células retinianas" . Oftalmología investigadora y ciencia visual . 48 (11): 5299-305. doi : 10.1167 / iovs.07-0288 . PMC 3850295 . PMID 17962486 .
- ^ a b Dijo, HM; Smith, R; Redha, R (noviembre de 1987). "Estudios sobre el microclima ácido superficial intestinal: aspectos del desarrollo" . Investigación pediátrica . 22 (5): 497–9. doi : 10.1203 / 00006450-198711000-00002 . PMID 3684377 .
- ^ Visentin, M; Diop-Bove, N; Zhao, R; Goldman, ID (2014). "La absorción intestinal de folatos" . Revisión anual de fisiología . 76 : 251–74. doi : 10.1146 / annurev-fisiol-020911-153251 . PMC 3982215 . PMID 24512081 .
- ^ a b c Zhao, R; Diop-Bove, N; Visentin, M; Goldman, ID (21 de agosto de 2011). "Mecanismos de transporte de membrana de folatos en las células y a través del epitelio" . Revisión anual de nutrición . 31 : 177-201. doi : 10.1146 / annurev-nutr-072610-145133 . PMC 3885234 . PMID 21568705 .
- ^ a b Ormazabal, A; García-Cazorla, A; Pérez-Dueñas, B; González, V; Fernández-Alvarez, E; Pineda, M; Campistol, J; Artuch, R (septiembre de 2006). "Determinación de 5-metiltetrahidrofolato en líquido cefalorraquídeo de pacientes pediátricos: valores de referencia para una población pediátrica". Clinica Chimica Acta . 371 (1–2): 159–62. doi : 10.1016 / j.cca.2006.03.004 . PMID 16624264 .
- ^ a b Verbeek, MM; Blom, AM; Wevers, RA; Lagerwerf, AJ; van de Geer, J; Willemsen, MA (noviembre de 2008). "Factores técnicos y bioquímicos que afectan las concentraciones de 5-MTHF, biopterina y neopterina en el líquido cefalorraquídeo". Genética molecular y metabolismo . 95 (3): 127–32. doi : 10.1016 / j.ymgme.2008.07.004 . PMID 18722797 .
- ^ a b Torres, A; Newton, SA; Crompton, B; Borzutzky, A; Neufeld, EJ; Notarangelo, L; Berry, GT (26 de mayo de 2015). Monitoreo en serie de 5-metiltetrahidrofolato en LCR para guiar el tratamiento de la malabsorción congénita de folato debido a la deficiencia del transportador de folato acoplado a protones (PCFT) . Informes JIMD . 24 . págs. 91–6. doi : 10.1007 / 8904_2015_445 . ISBN 978-3-662-48226-1. PMC 4582027 . PMID 26006721 .
- ^ Hyland, K; Shoffner, J; Heales, SJ (octubre de 2010). "Deficiencia de folato cerebral". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 33 (5): 563–70. doi : 10.1007 / s10545-010-9159-6 . PMID 20668945 .
- ^ Steinfeld, R; Grapp, M; Kraetzner, R; Dreha-Kulaczewski, S; Helms, G; Dechent, P; Wevers, R; Grosso, S; Gärtner, J (septiembre de 2009). "El defecto del receptor alfa de folato causa deficiencia de transporte de folato cerebral: un trastorno neurodegenerativo tratable asociado con alteraciones del metabolismo de la mielina" . Revista Estadounidense de Genética Humana . 85 (3): 354–63. doi : 10.1016 / j.ajhg.2009.08.005 . PMC 2771535 . PMID 19732866 .
- ^ Grapp, M; Solo, IA; Linnankivi, T; Wolf, P; Lücke, T; Häusler, M; Gärtner, J; Steinfeld, R (julio de 2012). "La caracterización molecular de las mutaciones del receptor de folato 1 delinea la deficiencia de transporte de folato cerebral" . Cerebro: una revista de neurología . 135 (Parte 7): 2022–31. doi : 10.1093 / cerebro / aws122 . PMID 22586289 .
- ^ Toelle, SP; Wille, D; Schmitt, B; Scheer, yo; Thöny, B; Plecko, B (marzo de 2014). "Ataques de caída sensibles al estímulo sensorial y calcificación de los ganglios basales: nuevos hallazgos en un paciente con deficiencia de FOLR1". Trastornos epilépticos . 16 (1): 88–92. doi : 10.1684 / epd.2014.0629 . PMID 24556562 .
- ^ a b Grapp, M; Wrede, A; Schweizer, M; Hüwel, S; Galla, HJ; Snaidero, N; Simons, M; Bückers, J; Baja, PS; Urlaub, H; Gärtner, J; Steinfeld, R (2013). "La transcitosis del plexo coroideo y el transporte de exosomas entregan folato en el parénquima cerebral" . Comunicaciones de la naturaleza . 4 : 2123. doi : 10.1038 / ncomms3123 . PMID 23828504 .
- ^ Ahmad, yo; Mukhtar, G; Iqbal, J; Ali, SW (enero de 2015). "Malabsorción hereditaria de folato con calcificación intracraneal extensa". Pediatría de la India . 52 (1): 67–8. doi : 10.1007 / s13312-015-0571-8 . PMID 25638192 .
- ^ Santiago-Borrero, PJ; Santini R, Jr; Pérez-Santiago, E; Maldonado, N (marzo de 1973). "Defecto congénito aislado de absorción de ácido fólico". La Revista de Pediatría . 82 (3): 450–5. doi : 10.1016 / s0022-3476 (73) 80119-2 . PMID 4540608 .
- ^ Mahadeo, KM; Diop-Bove, N; Ramírez, SI; Cadilla, CL; Rivera, E; Martin, M; Lerner, NB; DiAntonio, L; Duva, S; Santiago-Borrero, PJ; Goldman, ID (octubre de 2011). "Prevalencia de una mutación con pérdida de función en el gen transportador de folato acoplado a protones (PCFT-SLC46A1) que causa malabsorción hereditaria de folato en Puerto Rico" . La Revista de Pediatría . 159 (4): 623–7.e1. doi : 10.1016 / j.jpeds.2011.03.005 . PMC 3935241 . PMID 21489556 .
- ^ Mahadeo, K; Diop-Bove, N; Shin, D; Unal, ES; Teo, J; Zhao, R; Chang, MH; Fulterer, A; Romero, MF; Goldman, ID (noviembre de 2010). "Propiedades del residuo Arg376 del transportador de folato acoplado a protones (PCFT-SLC46A1) y un mutante de glutamina que causa malabsorción hereditaria de folato" . Revista estadounidense de fisiología. Fisiología celular . 299 (5): C1153–61. doi : 10.1152 / ajpcell.00113.2010 . PMC 2980313 . PMID 20686069 .
enlaces externos
Clasificación | D
|
---|---|
Recursos externos |
|
- Malabsorción hereditaria de folato en GeneReviews