Los criterios de respuesta inmunitaria (IRRC) son un conjunto de reglas publicadas que definen cuándo los tumores en pacientes con cáncer mejoran ("responden"), permanecen iguales ("estabilizan") o empeoran ("progresan") durante el tratamiento, donde el El compuesto que se evalúa es un fármaco inmuno-oncológico. La inmuno-oncología, que forma parte del campo más amplio de la inmunoterapia contra el cáncer , involucra agentes que aprovechan el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer. Tradicionalmente, las respuestas de los pacientes a los nuevos tratamientos contra el cáncer se han evaluado utilizando dos conjuntos de criterios, los criterios de la OMS y los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). Los criterios de respuesta inmunológica, publicados por primera vez en 2009, [1] Surgió de las observaciones de que los fármacos inmuno-oncológicos fallarían en los ensayos clínicos que midieran las respuestas utilizando los criterios de la OMS o RECIST, porque estos criterios no podían explicar el lapso de tiempo en muchos pacientes entre el tratamiento inicial y la acción aparente del sistema inmunológico para reducir la carga tumoral.
Fondo
Parte del proceso de determinar la eficacia de los agentes anticancerígenos en los ensayos clínicos implica medir la cantidad de encogimiento del tumor que pueden generar dichos agentes. Los Criterios de la OMS, desarrollados en la década de 1970 por la Unión Internacional contra el Cáncer y la Organización Mundial de la Salud , representaron el primer criterio específico generalmente acordado para la codificación de la evaluación de la respuesta tumoral. Estos criterios se publicaron por primera vez en 1981. [2] Los criterios RECIST, publicados por primera vez en 2000, [3] revisaron los criterios de la OMS principalmente para aclarar las diferencias que permanecían entre los grupos de investigación. En RECIST, el tamaño del tumor se midió unidimensionalmente en lugar de bidimensionalmente, se midieron menos lesiones y se cambió la definición de "progresión" para que ya no se basara en el aumento aislado de una sola lesión. RECIST también adoptó un umbral de contracción diferente para las definiciones de respuesta y progresión tumoral. Para los Criterios de la OMS había sido> 50% de reducción del tumor para una Respuesta Parcial y> 25% de aumento de tumor para Enfermedad Progresiva. Para RECIST fue> 30% de contracción para una Respuesta Parcial y> 20% de aumento para Enfermedad Progresiva. Un resultado de todas estas revisiones fue que más pacientes que habrían sido considerados "progresores" según los criterios anteriores se convirtieron en "respondedores" o "estables" según los nuevos criterios. [4] RECIST y su sucesor, RECIST 1.1 de 2009, [5] es ahora el protocolo de medición estándar para medir la respuesta en los ensayos de cáncer.
El factor clave en el desarrollo del IRRC fue la observación de que, en los estudios de diversas terapias contra el cáncer derivadas del sistema inmunológico, como las citocinas y los anticuerpos monoclonales, las respuestas completas y parciales buscadas, así como la enfermedad estable, solo se produjeron después de un aumento. en la carga tumoral que los Criterios RECIST convencionales habrían denominado "Enfermedad Progresiva". Básicamente, RECIST no tuvo en cuenta el retraso entre la dosificación y la respuesta de células T antitumorales observada, de modo que los fármacos "exitosos", es decir, fármacos que finalmente prolongaban la vida, fracasaron en los ensayos clínicos. [6] Esto llevó a varios investigadores y desarrolladores de fármacos interesados en la inmunoterapia contra el cáncer, como Axel Hoos en Bristol-Myers Squibb (BMS), a comenzar a discutir si se debería desarrollar un nuevo conjunto de criterios de respuesta específicamente para fármacos inmuno-oncológicos. Sus ideas, señaladas por primera vez en un artículo clave de 2007 en el Journal of Immunotherapy , [1] evolucionaron hacia los criterios de respuesta inmunitaria (irRC), que se publicó a finales de 2009 en la revista Clinical Cancer Research . [1]
El criterio
Los desarrolladores del IRRC basaron sus criterios en los Criterios de la OMS pero lo modificaron:
- Medición de la carga tumoral . En el IRRC, la carga tumoral se mide combinando lesiones "índice" con lesiones nuevas. Normalmente, la carga tumoral se mediría simplemente con un número limitado de lesiones "índice" (es decir, las lesiones identificables más grandes) al inicio del estudio, y las nuevas lesiones identificadas en puntos de tiempo posteriores se contabilizarían como "Enfermedad progresiva". En el IRRC, por el contrario, las nuevas lesiones son simplemente un cambio en la carga tumoral. El IRRC retuvo la medición bidireccional de las lesiones que se había establecido originalmente en los Criterios de la OMS.
- Evaluación de la respuesta inmunitaria . En el IRRC, una Respuesta Completa relacionada con el sistema inmunitario (IRCR) es la desaparición de todas las lesiones, medidas o no, y no hay lesiones nuevas; una respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (irPR) es una caída del 50% en la carga tumoral desde el inicio, según lo define el irRC; y la enfermedad progresiva relacionada con el sistema inmunitario (irPD) es un aumento del 25% en la carga tumoral desde el nivel más bajo registrado. Todo lo demás se considera enfermedad estable relacionada con el sistema inmunitario (irSD). El pensamiento aquí es que incluso si la carga tumoral está aumentando, es probable que el sistema inmunológico "se active" algunos meses después de la primera dosis y conduzca a una eventual disminución de la carga tumoral para muchos pacientes. El umbral del 25% permite tener en cuenta este retraso aparente.
Evidencia de utilidad
La evidencia inicial citada por los creadores del IRRC de que sus criterios eran útiles radicaba en los dos ensayos de melanoma de fase II descritos en el artículo de Clinical Cancer Research . El fármaco que se estaba probando era un anticuerpo monoclonal llamado ipilimumab , que entonces se estaba desarrollando en BMS con Axel Hoos como líder médico. El fármaco se dirigió a un punto de control inmunológico llamado CTLA-4 , conocido como un regulador negativo clave de la actividad de las células T. Al bloquear CTLA-4, ipilimumab se diseñó para potenciar las respuestas de las células T antitumorales. En la Fase II, que abarcó a 227 pacientes tratados y pacientes evaluados con el IRRC, se habría considerado que alrededor del 10% de estos pacientes tenían Enfermedad Progresiva según los Criterios de la OMS, pero en realidad experimentaron IRPR o IRSD, de acuerdo con una respuesta al ipilimumab.
El fallo de fase III clínico de Pfizer 's tremelimumab anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4, que compitió con ipilimumab, proporcionado la primera evidencia a gran escala de la utilidad de la RICR. El estudio de Pfizer utilizó criterios de respuesta convencionales, y un análisis intermedio temprano no encontró ninguna ventaja de supervivencia para los pacientes tratados, lo que llevó a la finalización del ensayo en abril de 2008. [7] [8] Sin embargo, dentro de un año de este desarrollo, los investigadores de Pfizer fueron comenzando a notar una separación de las curvas de supervivencia entre los grupos de tratamiento y de control. [9] El competidor de tremelimumab, ipilimumab, que se probó en la Fase III utilizando el irRC, obtuvo la aprobación de la FDA en 2011, indicado para melanoma en estadio III o IV irresecable, después de un estudio de 676 pacientes que comparó ipilimumab más una vacuna experimental llamada gp100 con la vacuna sola. La mediana de supervivencia general para el grupo de la vacuna ipilimumab + fue de 10 meses frente a solo 6,4 meses para la vacuna. [10] Comercializado como Yervoy, ipilimumab se convirtió posteriormente en un éxito de taquilla para BMS.
Gente clave
El artículo de 2009 que describió el nuevo IRRC tenía doce autores, todos asociados con los ensayos clínicos de ipilimumab utilizados como ejemplos: Jedd Wolchok del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Axel Hoos y Rachel Humphrey de Bristol-Myers Squibb, Steven O'Day y Omid Hamid de la Clínica Ángeles en Santa Mónica, Ca. , Jeffrey Weber de la Universidad del Sur de Florida , Celeste Lebbé del Hôpital Saint-Louis en París, Michele Maio del Hospital Universitario de Siena, Michael Binder de la Universidad Médica de Viena , Oliver Bohnsack de una empresa de informática clínica con sede en Berlín llamada Perceptive Informatics, Geoffrey Nichol de la compañía de ingeniería de anticuerpos Medarex (que originalmente había desarrollado ipilimumab) y Stephen Hodi del Dana-Farber Cancer Institute en Boston .
Referencias
- ^ a b c Hoos A, Parmiani G, Hege K, Sznol M, Loibner H, Eggermont A, Urba W, Blumenstein B, Sacks N, Keilholz U, Nichol G (enero de 2007). "Un paradigma de desarrollo clínico para las vacunas contra el cáncer y productos biológicos relacionados". J. Immunother . 30 (1): 1-15. doi : 10.1097 / 01.cji.0000211341.88835.ae . PMID 17198079 .
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