Irofulven o 6-hidroximetilacilfulveno (también conocido como HMAF de MGI-114 ) es un agente antitumoral experimental. [1] [2] Pertenece a la familia de fármacos llamados agentes alquilantes .
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (6 ′ R ) -6′-Hidroxi-3 ′ - (hidroximetil) -2 ′, 4 ′, 6′-trimetilspiro [ciclopropano-1,5′-inden] -7 ′ (6 ′ H ) -one | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 15 H 18 O 3 | |
Masa molar | 246,302 g / mol |
Densidad | 1,285 g / ml |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
verificar ( ¿qué es ?) | |
Referencias de Infobox | |
Inhibe la replicación del ADN en cultivo celular. [3]
Irofulven es un análogo de illudin S , una toxina sesquiterpénica que se encuentra en el hongo Jack 'o' Lantern ( Omphalotus illudens ). El compuesto fue sintetizado originalmente por el Dr. Trevor McMorris y el Dr. Michael J. Kelner descubrió que tiene propiedades anticancerígenas en ratones. [4]
Licenciamiento y desarrollo clínico
El fármaco fue creado y patentado por la Universidad de California en San Diego (UCSD) y, posteriormente, obtuvo la licencia de la empresa biotecnológica estadounidense MGI Pharma. Eisai adquirió MGI en 2007, y la licencia se devolvió a UCSD, que luego volvió a otorgar la licencia del potencial fármaco contra el cáncer a Lantern Pharma en 2015. Poco después, el fármaco volvió a sublicenciarse a Oncology Venture.
El fármaco se ha sometido a una serie de ensayos clínicos, principalmente para tumores en etapa tardía, así como cánceres de ovario y próstata, generalmente precedidos por tratamiento con carboplatino y paclitaxel . Un ensayo multicéntrico de fase 2 en el que participaron pacientes con cáncer epitelial ovárico persistente o recidivante o cáncer peritoneal primario fue bien tolerado, pero Irofluven demostró una actividad modesta como agente único. [5] Anteriormente, un estudio europeo de fase I en combinación con cisplatino mostró evidencia sustancial de actividad antitumoral. En ese estudio, irofulven mostró una rápida eliminación y una alta variabilidad entre pacientes. La farmacocinética del platino y el irofulven no sugirió interacciones farmacológicas. [6]
A pesar de los éxitos modestos que demuestran una eficacia limitada para los tumores en etapa tardía que estadísticamente no fueron lo suficientemente significativos como para respaldar ensayos clínicos más amplios, Oncology Venture ha decidido estratificar las poblaciones de pacientes con herramientas de diagnóstico complementarias ( biomarcadores ) para predecir los resultados y, por lo tanto, seleccionar ese subconjunto de pacientes. a través de DRP (Drug Response Predictors), para quienes el tratamiento con irofulven sería más eficaz. Oncology Venture Sweden AB ha iniciado dos estudios de detección de fármacos de fase 2 en dos hospitales universitarios daneses para cánceres de próstata en etapa tardía, en los que se incluyeron 300 pacientes para ser evaluados, de los cuales solo 15 se seleccionarán para el ensayo de fase 2. [7]
Síntesis
Se ha informado de una síntesis de irofulven. [8]
Referencias
- ^ Escargueil, AE; Poindessous, V .; Soares, DG; Sarasin, A .; Cook, PR; Larsen, AK (abril de 2008). "Influencia de Irofulven, un agente antitumoral específico de reparación acoplado a la transcripción, sobre la actividad, estabilidad y dinámica de la ARN polimerasa en células de mamíferos vivos" . Revista de ciencia celular . 121 (Parte 8): 1275-1283. doi : 10.1242 / jcs.023259 . PMID 18388315 .
- ^ Kelner, MJ; McMorris, TC; Estes, L .; Wang, W .; Samson, KM; Taetle, R. (1996). "Eficacia de HMAF (MGI-114) en el modelo de xenoinjerto de carcinoma de pulmón metastásico MV522 que no responde a los agentes anticáncer tradicionales". Nuevos medicamentos en investigación . 14 (2): 161-167. doi : 10.1007 / BF00210787 . PMID 8913837 . S2CID 8439510 .
- ^ Wang, Y .; Wiltshire, T .; Senft, J .; Reed, E .; Wang, W. (febrero de 2007). "Irofulven induce la activación de CHK2 dependiente de la replicación relacionada con el estado de p53" . Farmacología bioquímica . 73 (4): 469–480. doi : 10.1016 / j.bcp.2006.10.023 . PMC 1800887 . PMID 17118344 .
- ^ MacDonald, JR; Muscoplat, CC; Dexter, DL; Mangold, GL; Chen, SF; Kelner, MJ; McMorris, TC; Von Hoff, DD (1997). "Actividad antitumoral preclínica de 6-hidroximetilacilfulveno, un derivado semisintético de la toxina de hongos Illudin S" (PDF) . Investigación del cáncer . 57 (2): 279–283. PMID 9000568 .
- ^ Schilder RJ y col. (Octubre de 2010). "Una evaluación de fase II de Irofulven (IND # 55804, NSC # 683863) como tratamiento de segunda línea de cáncer de ovario o peritoneal primario recurrente o persistente intermediamente sensible al platino: ensayo del Grupo de Oncología Ginecológica" . J Gynecol Cancer. 20 (7): 1137-41. PMC 3079178 .
- ^ Hilger W et al. (Julio de 2006), Un estudio de fase I y farmacocinético de irofulven y cisplatino administrados en una infusión de 30 minutos cada dos semanas a pacientes con tumores sólidos avanzados . Invertir nuevas drogas. 24 (4): 311-9. doi : 10.1007 / s10637-005-5055-6 .
- ^ Ambos sitios daneses ahora se abren en el Estudio de detección de pacientes con cáncer de próstata para Irofulven Pharmacy Choice de OV - Pharmaceutical News. Consultado el 12 de mayo de 2017.
- ^ McMorris, TC; Staake, MD; Kelner, MJ (2004). "Síntesis y actividad biológica de enantiómeros de Irofulven antitumoral". La Revista de Química Orgánica . 69 (3): 619–23. doi : 10.1021 / jo035084j . PMID 14750783 .