Los receptores de activación asesina (KAR) son receptores expresados en la membrana plasmática de las células asesinas naturales ( células NK ). Juntos trabajo Kars con receptores inhibidores (abreviado como los KIR en el texto), que los inactivan con el fin de regular las funciones de las células NK sobre alojados o transformadas células . Estos dos tipos de receptores específicos tienen algunas características morfológicas en común, como ser proteínas transmembrana . Las similitudes se encuentran especialmente en los dominios extracelulares y las diferencias tienden a estar en los dominios intracelulares. . Los KAR y los KIR pueden tener motivos activadores o inhibidores de tirosina en la parte intracelular de la molécula receptora (se denominan ITAM e ITIM ).
Al principio, se pensó que solo había un KAR y un KIR (modelo de dos receptores). En la última década, se han descubierto muchos KAR y KIR diferentes, como NKp46 o NKG2D (modelo de señales opuestas). NKG2D es activado por los ligandos de la superficie celular MICA y ULBP2 . [1]
Existe una desafortunada confusión sobre el acrónimo KIR . El término KIR se ha comenzado a utilizar de forma paralela tanto para los receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR) como para los receptores inhibidores asesinos. Los receptores de tipo inmunoglobulina de células asesinas involucran receptores tanto activadores como inhibidores. [2] receptores inhibidores de células Killer implicar tanto similar a inmunoglobulina receptores y lectina de tipo C-como receptores . [3]
Morfología
Hay dos tipos diferentes de receptores de superficie que son responsables de desencadenar la citotoxicidad natural mediada por NK: los NK KAR (que significa: receptores de activación asesina) y los NK KIR (que significa: receptores inhibidores asesinos). Dichos receptores tienen una amplia especificidad de unión y, por lo tanto, pueden transmitir señales opuestas. Es el equilibrio entre estas señales competitivas lo que determina si debe iniciarse o no la actividad citotóxica de la célula NK.
Como los KAR y los KIR son receptores con efectos antagónicos sobre las células NK, tienen algunas características estructurales en común. En primer lugar, ambas suelen ser proteínas transmembrana . Aparte de eso, los dominios extracelulares de estas proteínas tienden a tener características moleculares similares y son responsables del reconocimiento de ligandos .
Por lo tanto, las funciones opuestas que tienen estos receptores deben atribuirse a diferencias en sus dominios intracelulares. Las proteínas KAR poseen residuos transmembrana cargados positivamente y colas citoplasmáticas cortas que contienen pocos dominios de señalización intracelular. Por el contrario, las proteínas KIR suelen tener largas colas citoplasmáticas.
Como las cadenas que forman los KAR no pueden mediar en ninguna transducción de señales de forma aislada, una característica común de dichos receptores es la presencia de subunidades unidas no covalentemente que contienen motivos de activación inmunorreceptores basados en tirosina (ITAM) en sus colas citoplasmáticas. Los ITAM se componen de una secuencia conservada de aminoácidos , incluidos dos elementos Tyr-xx-Leu / Ile (donde x es cualquier aminoácido) separados por seis a ocho residuos de aminoácidos. Cuando se produce la unión de un ligando de activación a un complejo receptor de activación , los residuos de tirosina en los ITAM en la cadena asociada son fosforilados por quinasas y una señal que promueve la citotoxicidad natural se transmite al interior de la célula NK. Por lo tanto, los ITAM participan en la facilitación de la transducción de señales. Además, estas subunidades están compuestas por una molécula de señalización accesoria como CD3ζ , la cadena γc o una de las dos proteínas adaptadoras denominadas DAP10 y DAP12 . Todas estas moléculas poseen dominios transmembrana cargados negativamente .
Una característica común de los miembros de todos los KIR es la presencia de motivos de inhibición basados en tirosina inmunorreceptores (ITIM) en sus colas citoplasmáticas. Los ITIM se componen de la secuencia Ile / Val / Leu / Ser-x-Tyr-xx-Leu / Val, donde x denota cualquier aminoácido. Estos últimos son esenciales para las funciones de señalización de estas moléculas. Cuando un receptor inhibidor es estimulado por la unión de MHC de clase I , se reclutan quinasas y fosfatasas en el complejo receptor. Así es como los ITIM contrarrestan el efecto de las quinasas iniciadas por la activación de receptores y logran inhibir la transducción de señales dentro de la célula NK.
Tipos
Siguiendo el criterio de la estructura, los KAR se encuentran en tres grupos diferentes. El primer grupo de receptores donde se incluyen los KAR se denomina Receptores de Citotoxicidad Natural (NCR), y solo incluye los receptores de activación. Las otras dos clases son: Natural Killer Group 2 ( NKG2 ), que incluye receptores de activación e inhibición (en este artículo, solo describiremos NKG2 con una función activadora), y algunos KIR que, excepcionalmente, no tienen una función inhibidora. .
Los tres receptores que se incluyen en la clase NCR son NKp46, NKp44 y NKp30 . Se ha determinado la estructura cristalina de NKp46, que es representativa de las tres NCR. Tiene dos dominios de inmunoglobulina de conjunto C2 , y es probable que el sitio de unión de su ligando esté cerca de la bisagra interdominio.
Dos receptores de clase NKG2 son NKG2D, considerado el receptor NKG2 más importante y mejor estudiado, y CD94 / NKG2C. NKG2D, que no se une a CD94 , es un receptor homodimérico similar a la lectina . Por otro lado, CD94 / NKG2C consiste en un complejo formado por la proteína CD94, que es una molécula de lectina de tipo C unida a la proteína NKG2C. Esta molécula puede unirse a cinco clases de NKG2 (A, B, C, E y H), pero la unión puede desencadenar una respuesta de activación o inhibición, dependiendo de la molécula de NKG2 (CD94 / NKG2A, por ejemplo, es un complejo inhibidor ).
Es importante mencionar que la mayoría de los KIR tienen una función inhibidora, que se ha generalizado en este artículo, pero también existen algunos KIR que tienen un papel activador. Uno de estos KIR activadores es KIR2DS1 , que tiene una estructura similar a la de Ig, como los KIR en general.
Finalmente, está CD16 , un receptor Fc de baja afinidad (FcγRIII) que contiene sitios de N-glicosilación ; por tanto, es una glicoproteína .
Los receptores de activación asesina están asociados con la señalización de cadenas intracelulares. De hecho, estos dominios intracelulares determinan las funciones opuestas de los receptores inhibidores y de activación. Los receptores de activación están asociados con una molécula de señalización accesoria (por ejemplo, CD3ζ) o con una proteína adaptadora, que puede ser DAP10 o DAP12 . Todas estas moléculas de señalización contienen motivos activados basados en tirosina inmunorreceptores (ITAM), que están fosforilados y, en consecuencia, facilitan la transducción de señales.
Cada uno de estos receptores tiene un ligando específico, aunque algunos receptores que pertenecen a la misma clase, como el NCR, reconocen moléculas similares.
Fisiología
Como mencionamos anteriormente, las células asesinas naturales pueden realizar su función correctamente a través de dos tipos de receptores: el receptor de activación asesina (KAR) y los receptores de inhibición asesina (KIR). Ambos tipos de receptores actúan juntos para activar o no la célula asesina natural siguiendo el modelo de señales opuestas.
Los KAR pueden detectar un tipo específico de moléculas: MICA y MICB . Estas moléculas pertenecen al MHC de clase I de las células humanas y están relacionadas con el estrés celular: es por eso que MICA y MICB aparecen en células infectadas o transformadas pero no son muy comunes en células sanas. Los KAR reconocen a MICA y MICB cuando están en una proporción enorme y se comprometen. Este compromiso activa la célula asesina natural para atacar las células transformadas o infectadas. Esta acción se puede realizar de diferentes formas. NK puede matar directamente la célula hospedada, puede hacerlo segregando citocinas , IFN-β e IFN-α , o haciendo ambas cosas.
Además, existen otros ligandos menos comunes, como los dominios de carbohidratos , que son reconocidos por un grupo de receptores: lectinas de tipo C (llamadas así porque tienen dominios de reconocimiento de carbohidratos dependientes del calcio ).
Además de las lectinas, hay otras moléculas implicadas en la activación de NK. Estas proteínas adicionales son: CD2 y CD16. El último trabaja en el reconocimiento mediado por anticuerpos.
Finalmente, existe un grupo de proteínas que están relacionadas con la activación de forma desconocida. Estos son NKp30, Nkp44 y Nkp46.
Recapitulando, estos ligandos activan la NK, como explicamos. Sin embargo, antes de la activación, los receptores de inhibición asesina (KIR) reconocen ciertas moléculas en el MHC de clase I de la célula hospedada y se involucran con ellas. Estas moléculas son típicas de las células sanas, pero algunas de estas moléculas están reprimidas en células infectadas o transformadas. Por esta razón, cuando la célula hospedada está realmente infectada, la proporción de KAR comprometidos con ligandos es mayor que la proporción de KIR comprometidos con moléculas MHC I. Cuando esto sucede, el NK se activa y la celda alojada se destruye. Por otro lado, si hay más KIR comprometidos con moléculas MHC de clase I que KAR comprometidos con ligandos, el NK no se activa y la célula hospedada sospechosa permanece viva. Para concluir, debemos agregar que cada KAR tiene su KIR específico y siempre trabajan juntos. Por ejemplo, los receptores de lectinas de tipo C son inhibidos por algún complejo CD94 / NKG2.
KAR y KIR: su papel en el cáncer
Una forma en que las células NK pueden distinguir entre células normales e infectadas o transformadas es controlando la cantidad de moléculas de MHC de clase I que tienen las células en su superficie, siempre que tanto en una célula infectada como en una tumoral disminuya la expresión de MHC de clase I.
Lo que ocurre en las transformaciones malignas, es decir cánceres , es que un Killer Activation Receptor (KAR), situado en la superficie de la célula NK, se une a determinadas moléculas que solo aparecen en células que se encuentran en situaciones de estrés. En los seres humanos, este KAR se llama NKG2D y las moléculas que reconoce MICA y MICB. Esta unión proporciona una señal que induce a la célula NK a matar a la célula diana .
Luego, los receptores inhibidores asesinos (KIR) examinan la superficie de la célula tumoral para determinar los niveles de moléculas de MHC de clase I que tiene. Si los KIR se unen suficientemente a las moléculas del MHC de clase I, la "señal de muerte" se anula para evitar la muerte de la célula. En contraste con esto, si los KIR no están suficientemente acoplados a las moléculas del MHC de clase I, procede la destrucción de la célula diana.
Referencias
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