Un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en tirosina (ITIM) es una secuencia conservada de aminoácidos que se encuentra intracelularmente en los dominios citoplásmicos de muchos receptores inhibidores de la familia de receptores fosforilados de tirosina no catalíticos que se encuentran en las células inmunes. [1] [2] Estas células inmunes incluyen células T , células B , células NK , células dendríticas , macrófagos y mastocitos.. Los ITIM tienen estructuras similares de S / I / V / LxYxxI / V / L, donde x es cualquier aminoácido, Y es un residuo de tirosina que puede fosforilarse, S es el aminoácido Serina, I es el aminoácido Isoleucina y V es el aminoácido Valina. [3] Los ITIM reclutan fosfatasas que contienen el dominio SH2 , que inhiben la activación celular. Los receptores que contienen ITIM a menudo sirven para apuntar a los receptores que contienen el motivo de activación inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM), lo que da como resultado un mecanismo de inhibición innato dentro de las células. [3] Los receptores portadores de ITIM tienen un papel importante en la regulación del sistema inmunológico permitiendo la regulación negativa en diferentes niveles de la respuesta inmunitaria. [4]
Se ha generado una lista de proteínas que contienen ITIM candidatas humanas mediante exploraciones de todo el proteoma. [5] Ha incluido más de 135 proteínas con motivo ITIM. Según se informa, esta lista se amplía mediante el estudio de SNP humanos raros que crean el motivo de firma de consenso S / I / V / LxYxxI / V / L. [6]
Estructura
Los motivos ITIM se definen como una firma de seis aminoácidos con la secuencia de consenso S / I / V / LxYxxL / V, donde x representa cualquier aminoácido , Y un residuo de tirosina que puede fosforilarse y S, I, V para los aminoácidos serina , isoleucina y valina, respectivamente. [2] La secuencia conservada de ITIM se identificó por primera vez en el receptor de IgG de baja afinidad FcγRIIB . [7] Todos los receptores que contienen ITIM son parte de la superfamilia de inmunoglobulinas. [3]
Señalización por ITIM
La principal característica de las moléculas que contienen ITIM es que se vuelven tirosil-fosforiladas. Para fosforilarse, el receptor inhibidor debe acercarse a la quinasa . Esto se puede lograr mediante la co- reticulación con un motivo ITAM de receptor activador que recluta una quinasa de la familia Src . Los ITIM colocan las fosfatasas cerca de los receptores que contienen ITAM, lo que permite que las fosfatasas se desfosforilen. Esto da como resultado la desactivación de la vía de señalización del receptor relacionado con ITAM. [3] También puede ocurrir la fosforilación independiente del ligando de moléculas portadoras de ITIM. [4]
Las moléculas ITIM fosforiladas luego reclutan fosfatasas que contienen el dominio SH2 . Se han identificado cuatro fosfatasas que contienen dominio SH2: las dos fosfatasas lipídicas SHIP1 y SHIP2 y las dos proteínas tirosina fosfatasas (PTP) SHP-1 y SHP-2 . La desfosforilación de sustratos críticos de activación celular se debe a que los ITIM fosforilados sirven como sitios de reclutamiento para SHP-1 y SHP-2. [8] Se descubrió que la gran mayoría de los receptores que contienen ITIM reclutan SHIP o SHP. [9] Estas fosfatasas inhiben la activación de moléculas implicadas en la señalización celular, [10] más comúnmente al unirse a receptores activadores, incluidos TCR, BCR y FcR. Posteriormente, se activan la fosfolipasa Cy y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PLCy y PI3-K), que juntas conducen a la producción de mensajeros de fosfoinositol y al aumento del Ca 2+ citoplasmático . [11] [12]
EMBARCACION
Varios receptores portadores de ITIM se unen a SHIP, incluido FcγRIIB . SHIP es una inositol fosfatasa 5 'que se expresa en la mayoría de las células hematopoyéticas . Desempeña un papel regulador importante en el sistema inmunológico. SHIP consta de un dominio SH2 N-terminal, un dominio catalítico y una cola C-terminal que contiene dos sitios de fosforilación. Existen varias isoformas de SHIP y la expresión de estas isoformas difiere entre los diferentes tipos de células. Además, se ha identificado otro gen SHIP, SHIP-2. SHIP-2 también se expresa en células no hematopoyéticas.
La unión de SHIP a receptores portadores de ITIM está mediada por el dominio SH2. Existen varios mecanismos mediante los cuales SHIP puede inhibir la activación celular. [13] Estos se pueden dividir en mecanismos que involucran la actividad catalítica de SHIP y mecanismos que involucran interacciones de otras moléculas con la parte C-terminal de SHIP.
SHP
Muchos receptores portadores de ITIM reclutan SHP-1 y / o SHP-2, incluidos KIR , ILT, Ly49 , LAIR-1 , CD22 , CD72 y la proteína reguladora de señales SIRPα . SHP-1 y SHP-2 son proteínas tirosina fosfatasas relacionadas estructuralmente pero tienen diferentes patrones de expresión y funciones biológicas. SHP-1 se expresa en células hematopoyéticas y en niveles más bajos en células epiteliales . Al igual que SHIP, SHP-1 participa en la regulación negativa de la activación celular siguiendo una variedad de estímulos como factores de crecimiento, citocinas, señalización de integrinas y señalización de receptores de antígenos.
La SHP-2 se expresa de forma ubicua y se considera un regulador positivo de la señalización del receptor del factor de crecimiento y citocinas. SHP-1 y SHP-2 constan de dos dominios SH-2, un dominio catalítico y una cola C-terminal. El dominio SH2 N-terminal está involucrado en un mecanismo autoinhibidor, ya que la eliminación de este dominio activa la fosfatasa. [4]
El reclutamiento de SHIP o SHP-1 por receptores portadores de ITIM tiene diferentes resultados: el reclutamiento de SHP-1 anula la fosforilación de tirosina de las moléculas de señalización que ocurrirían al desencadenar un receptor portador de ITAM, mientras que el reclutamiento de SHIP no afecta la fosforilación inicial, pero interfiere con el reclutamiento de efectores posteriores al sitio de activación celular. [14] Los ITIM también pueden funcionar junto con motivos de conmutación basados en tirosina inmunorreceptores (ITSM) para activar receptores que portan ITIM como SHP-2. [15]
Señalización negativa frente a positiva de motivos ITIM
Incluso si se considera que la mayoría de los receptores que contienen ITIM tienen efectos inhibidores sobre las vías de señalización de la respuesta inmune, la función de SIRPα, CD22 y también PECAM-1 , que se expresa en las células inmunes y el endotelio y está involucrada en muchas vías de señalización, [16 ] muestran que no todos los llamados receptores portadores de ITIM pueden considerarse receptores inhibidores. Varias otras proteínas que normalmente se consideran receptores estimuladores contienen secuencias similares a ITIM, por ejemplo, IL-4. [17] Por el contrario, el receptor de células NK activador NKp44 contiene un ITIM, pero parece no ser funcional. [18]
Receptores inhibidores que llevan ITIM
Algunos de los receptores importantes que llevan motivos ITIM se enumeran en la siguiente tabla:
Receptor | Distribución | Número de ITIM | Ligando | Fosfatasas asociadas |
FcγRIIB | B, mi , mástil | 1 | Complejo de IgG | ENVÍO-1, ENVÍO-2 |
CTLA-4 | T | - | CD80 , CD86 | SHP-2 |
PD-1 | T, B, NK | 1 | Ligando PD-1 | SHP-2 |
BTLA | T, B | 2 | HVEM | SHP-2 |
CD72 | B | 2 | CD100 | SHP-1 |
NKG2A | NK, CD8 + T | 2 | HLA-E | SHP-1, SHP-2 |
CD31 | Mi, plaquetas , EC, T, NK | 1 | CD31 | SHP-1, SHP-2 |
Familia SIGLEC | Hm | 1-4 | Ácido siálico | SHP-1, SHP-2 |
CD66 | Hm, EC | 2 | CD66 | SHP-1, SHP-2 |
ILT / LIR | Mi, B, NK, T | 2-4 | MHC I | SHP-1 |
Mi, mieloide; Hm, hematopoyético; NK, asesino natural; CE, células epiteliales; DC, células dendríticas.
(Modificado según [19] )
ITIM en inmunoterapia
Sobre la base de los efectos inhibidores de FcγRIIB , se construyeron y utilizaron muchas moléculas prototípicas para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para las alergias. Se informó por primera vez que una molécula modificada por ingeniería genética que consiste en un fragmento Fc de IgG1 humano fusionado a un fragmento Fc de IgE humana inhibe la activación de mastocitos y basófilos humanos inducida por IgE. [19]
En determinadas neoplasias humanas, como la leucemia mieloide aguda, los trasplantes alogénicos de células hematopoyéticas han demostrado que el desarrollo de células NK del donante en pacientes receptores que carecen de ligandos KIR del donante puede mejorar la supervivencia del injerto y después del trasplante al aumentar el efecto injerto contra leucemia en el ausencia de enfermedad de injerto contra huésped. [20]
Referencias
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