La proteína 5 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad es una proteína que en humanos está codificada por el gen LRP5 . [5] [6] [7] LRP5 es un componente clave del grupo de correceptores LRP5 / LRP6 / Frizzled que participa en la vía Wnt canónica . Las mutaciones en LRP5 pueden provocar cambios considerables en la masa ósea. Una mutación con pérdida de función causa osteoporosis -seudoglioma (disminución de la masa ósea), mientras que una mutación con ganancia de función causa aumentos drásticos en la masa ósea.
LRP5 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LRP5 , BMND1, EVR1, EVR4, HBM, LR3, LRP-5, LRP7, OPPG, OPS, OPTA1, VBCH2, proteína relacionada con el receptor de LDL 5, PCLD4, LRP-7 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603506 MGI : 1278315 HomoloGene : 1746 GeneCards : LRP5 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 68,31 - 68,45 Mb | Crónicas 19: 3,58 - 3,69 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
LRP5 es un receptor de lipoproteínas de baja densidad transmembrana que comparte una estructura similar con LRP6 . En cada proteína, aproximadamente el 85% de su longitud de 1600 aminoácidos es extracelular. Cada uno tiene cuatro motivos de hélice β en el extremo amino terminal que se alternan con cuatro repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF). La mayoría de los ligandos extracelulares se unen a LRP5 y LRP6 en las hélices β. Cada proteína tiene un segmento de 22 aminoácidos de un solo paso que cruza la membrana celular y un segmento de 207 aminoácidos que es interno a la célula. [8]
Función
LRP5 actúa como un co-receptor con LRP6 y los miembros de la familia de proteínas Frizzled para transducir señales por proteínas Wnt a través de la vía canónica Wnt . [8] Esta proteína juega un papel clave en la homeostasis esquelética. [7]
Transcripción
El promotor LRP5 contiene sitios de unión para KLF15 y SP1 . [9] Además, la región 5 'del gen LRP5 contiene cuatro sitios de unión a RUNX2 . [10] Se ha demostrado que LRP5 en ratones y seres humanos inhibe la expresión de TPH1 , la enzima biosintética que limita la velocidad de la serotonina en las células enterocromafines del duodeno [11] [12] [13] [14] [15] [16] y que el exceso de serotonina plasmática conduce a la inhibición ósea. Por otro lado, un estudio en ratón ha mostrado un efecto directo de Lrp5 sobre el hueso. [17]
Interacciones
Se ha demostrado que LRP5 interactúa con AXIN1 . [18] [19]
Las señales de WNT canónicas se transducen a través del receptor Frizzled y el correceptor LRP5 / LRP6 para regular negativamente la actividad de GSK3beta ( GSK3B ) que no depende de la fosforilación de Ser-9 . [20] La reducción de las señales Wnt canónicas tras el agotamiento de LRP5 y LRP6 da como resultado la degradación de p120- catenina . [21]
Significación clínica
La vía de señalización Wnt se relacionó por primera vez con el desarrollo óseo cuando se descubrió que una mutación de pérdida de función en LRP5 causaba el síndrome de osteoporosis-pseudoglioma. [22] Poco después, dos estudios informaron que las mutaciones de ganancia de función en LRP5 causaron una masa ósea elevada. [23] [24] Muchas enfermedades relacionadas con la densidad ósea son causadas por mutaciones en el gen LRP5. Existe controversia sobre si el hueso crece a través de Lrp5 a través del hueso o del intestino. [25] La mayoría de los datos actuales respaldan el concepto de que la masa ósea está controlada por LRP5 a través de los osteocitos. [26] Los ratones con las mismas mutaciones de ganancia de función de Lrp5 que también tienen una masa ósea alta. [27] La masa ósea alta se mantiene cuando la mutación solo ocurre en las extremidades o en las células del linaje osteoblástico. [17] La mecanotransducción ósea se produce a través de Lrp5 [28] y se suprime si se elimina Lrp5 sólo en los osteocitos . [29] Hay ensayos clínicos de osteoporosis prometedores dirigidos a la esclerostina , una proteína específica de los osteocitos que inhibe la señalización de Wnt al unirse a Lrp5. [26] [30] Un modelo alternativo que se ha verificado en ratones y en humanos es que Lrp5 controla la formación ósea inhibiendo la expresión de TPH1 , la enzima biosintética que limita la velocidad de la serotonina , una molécula que regula la formación de hueso, en células enterocromafines el duodeno [11] [12] [13] [14] [15] [16] y que el exceso de cables de serotonina en plasma a la inhibición en el hueso. Otro estudio encontró que un inhibidor de Tph1 diferente disminuía los niveles de serotonina en la sangre y el intestino, pero no afectaba la masa ósea ni los marcadores de formación ósea. [17]
LRP5 puede ser esencial para el desarrollo de la vasculatura retiniana y puede desempeñar un papel en la maduración capilar. [31] Las mutaciones en este gen también causan vitreorretinopatía exudativa familiar . [7]
Un ligando extracelular derivado de la glía, Norrin, actúa sobre un receptor transmembrana, Frizzled4 , un correceptor, Lrp5, y una proteína de membrana auxiliar, TSPAN12 , en la superficie de las células endoteliales en desarrollo para controlar un programa transcripcional que regula el crecimiento y maduración endotelial. [32]
La eliminación de LRP5 en ratones condujo a un aumento de los niveles de colesterol en plasma con una dieta rica en grasas debido a la disminución del aclaramiento hepático de los restos de quilomicrones . Cuando se les alimentó con una dieta normal, los ratones deficientes en LRP5 mostraron una tolerancia a la glucosa marcadamente alterada con una marcada reducción de ATP intracelular y Ca 2+ en respuesta a la glucosa, y alteración de la secreción de insulina inducida por glucosa. La producción de IP3 en respuesta a la glucosa también se redujo en los islotes LRP5, posiblemente causada por una reducción marcada de varias transcripciones de genes implicados en la detección de glucosa en los islotes LRP5. Los islotes deficientes en LRP5 carecían de la secreción de insulina estimulada por Wnt-3a . Estos datos sugieren que la señalización de WntLRP5 contribuye a la secreción de insulina inducida por glucosa en los islotes. [33]
En los condrocitos osteoartríticos, la vía Wnt / beta-catenina se activa con una regulación positiva significativa de la expresión del ARNm de beta-catenina. LRP5 ARNm y la expresión de proteínas están también significativamente hasta reguladas en el cartílago artrósico en comparación con el cartílago normal, y la expresión de LRP5 mRNA se aumentó aún más por la vitamina D . El bloqueo de la expresión de LRP5 usando ARNip contra LRP5 dio como resultado una disminución significativa en las expresiones de ARNm y proteínas de MMP13 . El papel catabólico de LRP5 parece estar mediado por la vía Wnt / beta-catenina en la osteoartritis humana. [34]
El polifenol curcumina aumenta la expresión de ARNm de LRP5. [35]
Las mutaciones en LRP5 causan enfermedad hepática poliquística . [36]
Referencias
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre Vitreorretinopatía exudativa familiar, autosómica dominante
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .