La señalización de lípidos, ampliamente definida, se refiere a cualquier evento de señalización biológica que implica un mensajero de lípidos que se une a una proteína diana, como un receptor , quinasa o fosfatasa , que a su vez median los efectos de estos lípidos en respuestas celulares específicas. Se cree que la señalización de lípidos es cualitativamente diferente de otros paradigmas de señalización clásicos (como la neurotransmisión de monoaminas ) porque los lípidos pueden difundirse libremente a través de las membranas ( ver ósmosis ). Una consecuencia de esto es que los mensajeros de lípidos no pueden almacenarse en vesículasantes de su lanzamiento y, por lo tanto, a menudo se biosintetizan "a pedido" en el lugar de acción previsto. Como tal, muchas moléculas de señalización de lípidos no pueden circular libremente en solución, sino que existen unidas a proteínas transportadoras especiales en el suero .
Segundos mensajeros esfingolípidos
Ceramida
La ceramida (Cer) se puede generar mediante la descomposición de la esfingomielina (SM) por las esfingomielinasas (SMasas), que son enzimas que hidrolizan el grupo fosfocolina del esqueleto de la esfingosina . Alternativamente, este lípido derivado de esfingosina ( esfingolípido ) puede ser sintetizado desde cero ( de novo ) por las enzimas serina palmitoil transferasa (SPT) y ceramida sintasa en orgánulos como el retículo endoplásmico (RE) y posiblemente, en las membranas asociadas a las mitocondrias. (MAM) y las membranas perinucleares . Al estar ubicada en el centro metabólico, la ceramida conduce a la formación de otros esfingolípidos , con el grupo hidroxilo C1 (-OH) como el sitio principal de modificación. Un azúcar puede unirse a la ceramida (glicosilación) a través de la acción de las enzimas glucosil o galactosil ceramida sintasas . [1] La ceramida también puede ser degradada por enzimas llamadas ceramidasas , lo que lleva a la formación de esfingosina , [2] [3] Además, un grupo fosfato puede unirse a la ceramida (fosforilación) por la enzima ceramida quinasa . [4] También es posible regenerar esfingomielina a partir de ceramida aceptando un grupo de cabeza fosfocolina de fosfatidilcolina (PC) por la acción de una enzima llamada esfingomielina sintasa . [5] El último proceso da como resultado la formación de diacilglicerol (DAG) a partir de PC.
La ceramida contiene dos cadenas hidrófobas ("temerosas del agua") y un grupo de cabeza neutro. En consecuencia, tiene una solubilidad limitada en agua y está restringido dentro del orgánulo donde se formó. Además, debido a su naturaleza hidrofóbica, la ceramida se desplaza fácilmente a través de las membranas como lo demuestran los estudios en modelos de membrana y membranas de glóbulos rojos ( eritrocitos ). [6] Sin embargo, la ceramida posiblemente puede interactuar con otros lípidos para formar regiones más grandes llamadas microdominios que restringen sus capacidades de cambio. Esto podría tener efectos inmensos sobre las funciones de señalización de la ceramida porque se sabe que la ceramida generada por las enzimas SMasa ácidas en la valva externa de una membrana de orgánulos puede tener diferentes funciones en comparación con la ceramida que se forma en la valva interna por la acción de SMasa neutra enzimas. [7]
La ceramida interviene en muchas respuestas de estrés celular, incluida la regulación de la muerte celular programada ( apoptosis ) [8] y el envejecimiento celular ( senescencia ). [9] Numerosos trabajos de investigación han centrado el interés en definir los objetivos proteicos directos de acción de la ceramida. Estos incluyen enzimas llamadas Ser-Thr fosfatasas activadas por ceramida (CAPP), como la proteína fosfatasa 1 y 2A (PP1 y PP2A), que se encontró que interactúan con ceramida en estudios realizados en un ambiente controlado fuera de un organismo vivo ( in vitro ). [10] Por otro lado, los estudios en células han demostrado que los agentes inductores de ceramidas como el factor de necrosis tumoral alfa α (TNFα) y el palmitato inducen la eliminación dependiente de ceramidas de un grupo fosfato (desfosforilación) del producto del gen del retinoblastoma RB [11] y las enzimas, proteína quinasas B ( familia de proteínas AKT ) y C α (PKB y PKCα). [12] Por otra parte, también hay suficiente evidencia que implica la ceramida a la activación de la supresor quinasa de Ras (KSR), [13] PKCζ, [14] [15] y la catepsina D . [16] La catepsina D se ha propuesto como el objetivo principal de la ceramida formada en orgánulos llamados lisosomas , lo que convierte a las enzimas SMasa ácidas lisosómicas en uno de los actores clave en la vía mitocondrial de la apoptosis . También se demostró que la ceramida activa la PKCζ , lo que la implica en la inhibición de AKT , la regulación de la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de la célula (potencial de membrana) y funciones de señalización que favorecen la apoptosis. [17] Los agentes quimioterapéuticos como la daunorrubicina y el etopósido [18] [19] mejoran la síntesis de novo de ceramida en estudios realizados en células de mamíferos. Se encontraron los mismos resultados para ciertos inductores de la apoptosis en particular estimuladores de los receptores en una clase de linfocitos (un tipo de glóbulo blanco) llamados células B . [20] La regulación de la síntesis de novo de ceramida por palmitato puede tener un papel clave en la diabetes y el síndrome metabólico . La evidencia experimental muestra que hay un aumento sustancial de los niveles de ceramida al agregar palmitato . La acumulación de ceramida activa PP2A y la posterior desfosforilación e inactivación de AKT , [21] un mediador crucial en el control metabólico y la señalización de la insulina . Esto da como resultado una disminución sustancial de la capacidad de respuesta a la insulina (es decir, a la glucosa) y la muerte de las células productoras de insulina en el páncreas llamadas islotes de Langerhans . [22] La inhibición de la síntesis de ceramidas en ratones mediante tratamientos farmacológicos o técnicas de eliminación de genes previno la resistencia a la insulina inducida por ácidos grasos , glucocorticoides u obesidad . [23]
Se ha observado un aumento en la actividad in vitro de la SMasa ácida después de aplicar múltiples estímulos de estrés como radiación ultravioleta (UV) e ionizante, unión de receptores de muerte y agentes quimioterapéuticos como platino , inhibidores de histona desacetilasa y paclitaxel . [24] En algunos estudios, la activación de SMasa resulta en su transporte a la membrana plasmática y la formación simultánea de ceramida. [24]
La proteína de transferencia de ceramida (CERT) transporta la ceramida desde ER al Golgi para la síntesis de SM. [25] Se sabe que el CERT se une a los fosfatos de fosfatidilinositol, lo que sugiere su potencial regulación a través de la fosforilación , un paso del metabolismo de las ceramidas que puede ser regulado enzimáticamente por las proteínas quinasas y fosfatasas y por las vías metabólicas de los lípidos del inositol . [26] Hasta la fecha, existen al menos 26 enzimas distintas con localizaciones subcelulares variadas, que actúan sobre la ceramida como sustrato o producto. Por lo tanto, una de estas enzimas puede realizar la regulación de los niveles de ceramida en distintos orgánulos mediante mecanismos particulares en varios momentos. [27]
Esfingosina
La esfingosina (Sph) se forma por la acción de las enzimas ceramidasa (CDasa) sobre la ceramida en el lisosoma . La Sph también se puede formar en el lado extracelular (valva exterior) de la membrana plasmática por la acción de la enzima CDasa neutra. A continuación, la Sph se recicla de nuevo a ceramida o se fosforila mediante una de las enzimas esfingosina quinasa , SK1 y SK2. [28] El producto esfingosina-1-fosfato (S1P) se puede desfosforilar en el RE para regenerar la esfingosina mediante ciertas enzimas fosfatasa S1P dentro de las células, donde la Sph recuperada se recicla a ceramida . [29] La esfingosina es un lípido monocatenario (por lo general, de 18 carbonos de longitud), por lo que tiene suficiente solubilidad en agua. Esto explica su capacidad para moverse entre membranas y dar un vuelco a través de una membrana. Las estimaciones realizadas a pH fisiológico muestran que aproximadamente el 70% de la esfingosina permanece en las membranas mientras que el 30% restante es soluble en agua. [30] La Sph que se forma tiene suficiente solubilidad en el líquido que se encuentra dentro de las células ( citosol ). Por lo tanto, la Sph puede salir del lisosoma y trasladarse al RE sin necesidad de transporte a través de proteínas o sacos cerrados por membranas llamados vesículas . Sin embargo, su carga positiva favorece la partición en lisosomas . Se propone que el papel de SK1 situado cerca o en el lisosoma es "atrapar" Sph a través de la fosforilación . [31]
Es importante señalar que, dado que la esfingosina ejerce actividad tensioactiva , es uno de los esfingolípidos que se encuentran en los niveles celulares más bajos. [31] Los bajos niveles de Sph y su aumento en respuesta a la estimulación de las células, principalmente por la activación de ceramidasa por proteínas inductoras del crecimiento como el factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento similar a la insulina , es consistente con su función como segundo mensajero . Se encontró que la hidrólisis inmediata de sólo el 3 al 10% de la ceramida recién generada puede duplicar los niveles de Sph. [31] El tratamiento de las células HL60 (un tipo de línea celular de leucemia) con un compuesto orgánico derivado de plantas llamado éster de forbol aumentó tres veces los niveles de Sph, por lo que las células se diferenciaron en glóbulos blancos llamados macrófagos . El tratamiento de las mismas células por Sph exógeno provocó apoptosis . Una proteína quinasa específica fosforila 14-3-3, también conocida como proteína quinasa 1 dependiente de esfingosina (SDK1), solo en presencia de Sph. [32]
También se sabe que la Sph interactúa con proteínas dianas como el homólogo de la proteína quinasa H (PKH) y la proteína quinasa de levadura (YPK). Estos objetivos, a su vez, median los efectos de Sph y sus bases esfingoides relacionadas, con funciones conocidas en la regulación del citoesqueleto de actina , la endocitosis , el ciclo celular y la apoptosis . [33] Sin embargo, es importante señalar que la función de segundo mensajero de Sph aún no se ha establecido de forma inequívoca. [34]
Esfingosina-1-fosfato
La esfingosina-1-fosfato (S1P), como la Sph, está compuesta por una sola cadena hidrófoba y tiene suficiente solubilidad para moverse entre membranas. S1P se forma por fosforilación de esfingosina por esfingosina quinasa (SK). El grupo fosfato del producto se puede separar (desfosforilar) para regenerar la esfingosina a través de las enzimas fosfatasa S1P o la S1P se puede descomponer por las enzimas liasa S1P en fosfato de etanolamina y hexadecenal. [35] Similar a Sph, su función de segundo mensajero aún no está clara. [34] Sin embargo, existe evidencia sustancial que implica a la S1P en la supervivencia celular , la migración celular y la inflamación . Ciertas proteínas inductoras del crecimiento como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) promueven la formación de enzimas SK, lo que conduce a niveles elevados de S1P. Otros factores que inducen SK incluyen moléculas de comunicación celular llamadas citocinas , como factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleucina-1 (IL-1), hipoxia o falta de suministro de oxígeno en las células, lipoproteínas de baja densidad oxidadas (oxLDL) y varias complejos inmunes . [31]
La S1P probablemente se forma en la valva interna de la membrana plasmática en respuesta al TNFα y otros compuestos que alteran la actividad del receptor llamados agonistas . [36] [37] S1P, al estar presente en concentraciones nanomolares bajas en la célula, tiene que interactuar con receptores de alta afinidad que son capaces de detectar sus niveles bajos. Hasta ahora, los únicos receptores identificados para S1P son los receptores acoplados a proteína G de alta afinidad (GPCR), también conocidos como receptores S1P (S1PR). Se requiere que S1P alcance el lado extracelular (valva exterior) de la membrana plasmática para interactuar con S1PR y lanzar vías de señalización típicas de GPCR . [38] [39] Sin embargo, el grupo de cabeza zwiteriónico de S1P hace que sea poco probable que cambie de forma espontánea. Para superar esta dificultad, el transportador C1 (ABCC1) de casete de unión a ATP (ABC) sirve como la "puerta de salida" para S1P. [40] Por otro lado, el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) sirve como medio de entrada para la S1P en la célula. [41] En contraste con su baja concentración intracelular, S1P se encuentra en altas concentraciones nanomolares en el suero, donde se une a la albúmina y las lipoproteínas . [42] Dentro de la célula, la S1P puede inducir la liberación de calcio independientemente de las S1PR, cuyo mecanismo sigue siendo desconocido. Hasta la fecha, las dianas moleculares intracelulares para S1P aún no se han identificado. [31]
La vía SK1-S1P ha sido ampliamente estudiada en relación con la acción de las citocinas, con múltiples funciones conectadas a los efectos de TNFα e IL-1 que favorecen la inflamación . Los estudios muestran que la eliminación de enzimas clave como la liasa S1P y la fosfatasa S1P aumenta la producción de prostaglandinas , paralelamente al aumento de los niveles de S1P. [37] Esto sugiere fuertemente que S1P es el mediador de la acción de SK1 y no compuestos posteriores. La investigación realizada en células endoteliales y del músculo liso es consistente con la hipótesis de que S1P tiene un papel crucial en la regulación del crecimiento y movimiento de las células endoteliales . [43] Un trabajo reciente sobre un análogo de esfingosina , FTY270, demuestra su capacidad para actuar como un compuesto potente que altera la actividad de los receptores S1P ( agonista ). Se verificó además en pruebas clínicas que FTY270 tiene funciones en la modulación inmunitaria, como la de la esclerosis múltiple . [44] Esto destaca la importancia de S1P en la regulación de la función e inmunidad de los linfocitos . La mayoría de los estudios sobre S1P se utilizan para comprender mejor enfermedades como el cáncer , la artritis y la inflamación , la diabetes , la función inmunológica y los trastornos neurodegenerativos . [31]
Glucosilceramida
Las glucosilceramidas (GluCer) son los glucoesfingolípidos más ampliamente distribuidos en las células que sirven como precursores para la formación de más de 200 glucoesfingolípidos conocidos. GluCer está formado por la glicosilación de ceramida en un orgánulo llamado Golgi a través de enzimas llamadas glucosilceramida sintasa (GCS) o por la descomposición de complejos glicoesfingolípidos (GSL) a través de la acción de específicos hidrolasa enzimas. A su vez, ciertas β-glucosidasas hidrolizan estos lípidos para regenerar la ceramida. [45] [46] GluCer parece estar sintetizado en la valva interna del Golgi. Los estudios muestran que GluCer tiene que volcarse al interior del Golgi o transferirse al sitio de síntesis de GSL para iniciar la síntesis de GSL complejas. La transferencia al sitio de síntesis de GSL se realiza con la ayuda de una proteína de transporte conocida como proteína adaptadora de cuatro fosfatos 2 (FAPP2), mientras que el volteo hacia el interior del aparato de Golgi es posible gracias al transportador ABC de la glicoproteína P , también conocida como multi. -transportador de resistencia a fármacos 1 ( MDR1 ). [47] GluCer está implicado en el tráfico posterior al Golgi y en la resistencia a los fármacos, en particular a los agentes quimioterapéuticos . [48] [49] Por ejemplo, un estudio demostró una correlación entre la resistencia celular a los fármacos y las modificaciones en el metabolismo de GluCer . [50]
Además de su papel como componentes básicos de las membranas biológicas, los glucoesfingolípidos han atraído la atención durante mucho tiempo debido a su supuesta participación en el crecimiento celular, la diferenciación y la formación de tumores. [31] Se descubrió que la producción de GluCer a partir de Cer es importante en el crecimiento de neuronas o células cerebrales. [51] Por otro lado, la inhibición farmacológica de GluCer sintasa se considera una técnica para evitar la resistencia a la insulina . [52]
Ceramida-1-fosfato
La ceramida-1-fosfato (C1P) se forma por la acción de las enzimas ceramida quinasa (CK) sobre Cer. C1P lleva carga iónica a pH neutro y contiene dos cadenas hidrófobas que lo hacen relativamente insoluble en un ambiente acuoso. Por lo tanto, C1P reside en el orgánulo donde se formó y es poco probable que se mueva espontáneamente a través de las bicapas de la membrana. [31]
C1P activa la fosfolipasa A2 y, junto con la CK, es un mediador del ácido araquidónico liberado en las células en respuesta a una proteína llamada interleucina -1β (IL-1β) y una molécula liposoluble que transporta iones de calcio (Ca 2+ ) a través de la bicapa, también conocida como ionóforo de calcio . [53] También se informó anteriormente que C1P estimula la división celular ( mitogénica ) en fibroblastos , bloquea la apoptosis inhibiendo la SMasa ácida en los glóbulos blancos dentro de los tejidos ( macrófagos ) [54] y aumenta las concentraciones de calcio libre intracelular en las células tiroideas . [55] C1P también tiene funciones conocidas en el tráfico vesicular , la supervivencia celular, la fagocitosis ("comer células") y la desgranulación de macrófagos . [56] [57]
Agonista lipídico de fosfatidilinositol bisfosfato (PIP 2 )
PIP 2 se une directamente a los canales iónicos y modula su actividad. Se demostró que PIP 2 agoniza directamente los canales de potasio rectificadores internos ( K ir ). [58] A este respecto, el PIP 2 intacto señala como un ligando genuino similar a un neurotransmisor. [59] La interacción de PIP 2 con muchos canales iónicos sugiere que la forma intacta de PIP 2 tiene un importante papel de señalización independiente de la señalización del segundo mensajero.
Segundos mensajeros del fosfatidilinositol
Sistemas de segundo mensajero de fosfatidilinositol bisfosfato (PIP 2 )
Un mecanismo general del sistema de segundo mensajero se puede dividir en cuatro pasos. Primero, el agonista activa un receptor unido a la membrana. En segundo lugar, la proteína G activada produce un efector primario. En tercer lugar, el efecto primario estimula la síntesis del segundo mensajero. Cuarto, el segundo mensajero activa cierto proceso celular.
Los receptores acoplados a proteína G para el sistema mensajero PIP 2 producen dos efectores, fosfolipasa C (PLC) y fosfoinositido 3-quinasa (PI3K). El PLC como efector produce dos segundos mensajeros diferentes, trifosfato de inositol (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG).
IP 3 es soluble y se difunde libremente en el citoplasma. Como segundo mensajero, es reconocido por el receptor de trifosfato de inositol (IP3R), un canal de Ca 2+ en la membrana del retículo endoplásmico (ER), que almacena Ca 2+ intracelular . La unión de IP 3 a IP3R libera Ca 2+ del ER al citoplasma normalmente pobre en Ca 2+ , que luego desencadena varios eventos de señalización de Ca 2+ . Específicamente en los vasos sanguíneos, el aumento en la concentración de Ca 2+ de IP 3 libera óxido nítrico, que luego se difunde en el tejido del músculo liso y causa relajación. [34]
El DAG permanece unido a la membrana por sus "colas" de ácidos grasos donde recluta y activa tanto a los miembros convencionales como a los nuevos de la familia de la proteína quinasa C. Por tanto, tanto IP 3 como DAG contribuyen a la activación de las PKC. [60] [61]
La fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) como efector fosforila el fosfatidilinositol bisfosfato (PIP 2 ) para producir fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato (PIP 3 ). Se ha demostrado que PIP 3 activa la proteína quinasa B , aumenta la unión a proteínas extracelulares y, en última instancia, mejora la supervivencia celular. [34]
Activadores de receptores acoplados a proteína G
Ver artículo principal sobre receptores acoplados a proteína G
Ácido lisofosfatídico (LPA)
La LPA es el resultado de la acción de la fosfolipasa A2 sobre el ácido fosfatídico . La posición SN-1 puede contener un enlace éster o un enlace éter , encontrándose éter LPA en niveles elevados en ciertos cánceres. LPA se une a los receptores acoplados a proteína G de alta afinidad LPA1 , LPA2 y LPA3 (también conocidos como EDG2 , EDG4 y EDG7 , respectivamente).
Esfingosina-1-fosfato (S1P)
La S1P está presente en altas concentraciones en plasma y se secreta localmente en concentraciones elevadas en los sitios de inflamación. Está formado por la fosforilación regulada de esfingosina . Actúa a través de cinco receptores acoplados de proteína G de alta afinidad dedicados , S1P1 - S1P5 . La eliminación dirigida de S1P1 da como resultado la letalidad en ratones y la eliminación de S1P2 da como resultado convulsiones y sordera. Además, una simple elevación de 3 a 5 veces en las concentraciones séricas de S1P induce muerte cardíaca súbita por un mecanismo específico del receptor S1P3 .
Factor activador plaquetario (PAF)
El PAF es un potente activador de la agregación plaquetaria, la inflamación y la anafilaxia. Es similar a la fosfolípido fosfatidilcolina de membrana ubicua excepto que contiene un grupo acetilo en la posición SN-2 y la posición SN-1 contiene un enlace éter . El PAF envía señales a través de un receptor acoplado a proteína G dedicado , el PAFR, y el PAF acetilhidrolasa lo inactiva.
Endocannabinoides
Los cannabinoides endógenos , o endocannabinoides , son lípidos endógenos que activan los receptores cannabinoides . La primera de tales lípidos que ser aislado era anandamida , que es el araquidonoil amida de etanolamina . La anandamida se forma mediante la liberación enzimática de N-araquidonoil fosfatidiletanolamina por la N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipasa D (NAPE-PLD). [62] La anandamida activa tanto el receptor CB1, que se encuentra principalmente en el sistema nervioso central , como el receptor CB2, que se encuentra principalmente en los linfocitos y la periferia. Se encuentra en niveles muy bajos (nM) en la mayoría de los tejidos y es inactivada por la amida hidrolasa de ácido graso . Posteriormente, se aisló otro endocannabinoide, 2-araquidonoilglicerol , que se produce cuando la fosfolipasa C libera diacilglicerol que luego se convierte en 2-AG por la diacilglicerol lipasa . El 2-AG también puede activar ambos receptores de cannabinoides y es inactivado por la monoacilglicerol lipasa . Está presente en aproximadamente 100 veces la concentración de anandamida en la mayoría de los tejidos. Las elevaciones en cualquiera de estos lípidos causan analgesia y antiinflamatorios y protección tisular durante los estados de isquemia, pero aún no se conocen totalmente las funciones precisas que desempeñan estos diversos endocannabinoides y se están realizando investigaciones intensivas sobre su función, metabolismo y regulación. Un lípido saturado de esta clase, a menudo llamado endocannabinoide, pero sin una afinidad relevante por los receptores CB1 y CB 2, es la palmitoiletanolamida . Este lípido de señalización tiene una gran afinidad por el receptor GRP55 y el receptor PPAR alfa. Ya se ha identificado como compuesto antiinflamatorio en 1957 y como compuesto analgésico en 1975. Rita Levi-Montalcini identificó por primera vez uno de sus mecanismos de acción biológicos, la inhibición de los mastocitos activados. La palmitoiletanolamida es el único endocannabinoide disponible en el mercado para tratamiento, como complemento alimenticio.
Prostaglandinas
Las prostaglandinas se forman a través de la oxidación del ácido araquidónico por las ciclooxigenasas y otras prostaglandinas sintasas . Actualmente se conocen nueve receptores acoplados a proteína G ( receptores de eicosanoides ) que median en gran medida la fisiología de las prostaglandinas (aunque algunas prostaglandinas activan los receptores nucleares , véase más adelante).
FAHFA
Los FAHFA (ésteres de ácidos grasos de hidroxiácidos grasos) se forman en el tejido adiposo, mejoran la tolerancia a la glucosa y también reducen la inflamación del tejido adiposo. Los ésteres de ácido palmítico de ácidos hidroxi-esteáricos (PAHSA) se encuentran entre los miembros más bioactivos capaces de activar los receptores acoplados a proteína G 120. [63] El éster de ácido docosahexaenoico de ácido hidroxi-linoleico (DHAHLA) ejerce propiedades antiinflamatorias y pro-resolutivas . [64]
Derivados del retinol
El retinaldehído es un derivado del retinol ( vitamina A ) responsable de la visión. Se une a la rodopsina , un GPCR bien caracterizado que se une a la retina totalmente cis en su estado inactivo. Tras la fotoisomerización por un fotón, el cis-retinal se convierte en trans-retinal provocando la activación de la rodopsina que finalmente conduce a la despolarización de la neurona permitiendo así la percepción visual .
Activadores de receptores nucleares
Ver el artículo principal sobre receptores nucleares.
Hormonas esteroides
Esta clase grande y diversa de esteroides se biosintetiza a partir de isoprenoides y se asemeja estructuralmente al colesterol . Las hormonas esteroides de mamíferos pueden agruparse en cinco grupos según los receptores a los que se unen: glucocorticoides , mineralocorticoides , andrógenos , estrógenos y progestágenos .
Ácido retinoico
El retinol ( vitamina A ) se puede metabolizar a ácido retinoico que activa receptores nucleares como el RAR para controlar la diferenciación y proliferación de muchos tipos de células durante el desarrollo. [sesenta y cinco]
Prostaglandinas
La mayor parte de la señalización de las prostaglandinas se produce a través de los GPCR (véase más arriba), aunque ciertas prostaglandinas activan los receptores nucleares de la familia PPAR . (Consulte el artículo sobre receptores de eicosanoides para obtener más información).
Ver también
- Allostery
- Señal telefónica
- Dinámica proteica
- Receptores de lisofosfolípidos
- Lista de tipos de moléculas de señalización
Referencias
- ^ Raas-Rothschild, A .; Pankova-Kholmyansky, I .; Kacher, Y .; Futerman, AH (2004). "Glucoesfingolipidosis: más allá del defecto enzimático". Glycoconj. J . 21 (6): 295-304. doi : 10.1023 / B: GLYC.0000046272.38480.ef . PMID 15514478 .
- ^ Xu, R .; et al. (2006). "La ceramidasa alcalina de Golgi regula la proliferación celular y la supervivencia mediante el control de los niveles de esfingosina y S1P". FASEB J . 20 (11): 1813–1825. doi : 10.1096 / fj.05-5689com . PMID 16940153 .
- ^ Galadari, S .; et al. (2006). "Identificación de un nuevo motivo amidasa en ceramidasa neutra" . Biochem. J . 393 (Pt 3): 687–695. doi : 10.1042 / BJ20050682 . PMC 1360721 . PMID 16229686 .
- ^ Wijesinghe DS, et al. (2005). "Especificidad de sustrato de ceramida quinasa humana" . J. Lipid Res . 46 (12): 2706–2716. doi : 10.1194 / jlr.M500313-JLR200 . PMID 16170208 .
- ^ Tafesse, FG; Ternes, P .; Holthuis, JC (2006). "La familia multigénica de la esfingomielina sintasa" . J. Biol. Chem . 281 (40): 29421–29425. doi : 10.1074 / jbc.R600021200 . PMID 16905542 .
- ^ López-Montero, I .; et al. (2005). "Movimiento rápido transbicapa de ceramidas en vesículas de fosfolípidos y en eritrocitos humanos" . J. Biol. Chem . 280 (27): 25811–25819. doi : 10.1074 / jbc.M412052200 . PMID 15883154 .
- ^ Marchesini, N .; Hannun, YA (2004). "Esfingomielinasas ácidas y neutras: roles y mecanismos de regulación". Biochem. Cell Biol . 82 (1): 27–44. doi : 10.1139 / o03-091 . PMID 15052326 .
- ^ Obeid, LM, Linardic, CM, Karolak, LA & Hannun, YA (1993) Muerte celular programada inducida por ceramida. Ciencia . 259 , 1769-1771.
- ^ Venable, ME; Lee, JY; Smyth, MJ; Bielawska, A .; Obeid, LM (1995). "Papel de la ceramida en la senescencia celular" . J. Biol. Chem . 270 (51): 30701–30708. doi : 10.1074 / jbc.270.51.30701 . PMID 8530509 .
- ^ Chalfant, CE; Szulc, Z .; Roddy, P .; Bielawska, A .; Hannun, YA (2004). "Los requisitos estructurales para la activación de ceramidas de las proteínas fosfatasas de serina-treonina" . J. Lipid Res . 45 (3): 496–506. doi : 10.1194 / jlr.M300347-JLR200 . PMID 14657198 .
- ^ Dbaibo, G .; et al. (1995). "Rb como un objetivo aguas abajo para una vía de detención del crecimiento dependiente de ceramida" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 92 (5): 1347-1351. doi : 10.1073 / pnas.92.5.1347 . PMC 42516 . PMID 7877980 .
- ^ Lee, JY; Hannun, YA; Obeid, LM (1996). "La ceramida inactiva la proteína quinasa celular Cα" . J. Biol. Chem . 271 (22): 13169-13174. doi : 10.1074 / jbc.271.22.13169 . PMID 8662781 .
- ^ Zhang YH y col. (1997). "El supresor de quinasa de Ras es proteína quinasa activada por ceramida" . Celular . 89 (1): 63–72. doi : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80183-X . PMID 9094715 .
- ^ Mόller, G .; et al. (1995). "PKCζ es un interruptor molecular en la transducción de señales de TNF-α, regulado bifuncionalmente por ceramida y ácido araquidónico" . EMBO J . 14 (9): 1961–1969. doi : 10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07188.x . PMC 398295 . PMID 7744003 .
- ^ Bourbon, NA; Sandirasegarane, L .; Kester, M. (2002). "La inhibición de Akt inducida por ceramida está mediada por la proteína quinasa Cζ: implicaciones para la detención del crecimiento" . J. Biol. Chem . 277 (5): 3286–3292. doi : 10.1074 / jbc.M110541200 . PMID 11723139 .
- ^ Heinrich, M .; et al. (2004). "La catepsina D vincula la esfingomielinasa ácida inducida por TNF a la activación de caspasa-9 y -3 mediada por Bid" . Diferencia de muerte celular . 11 (5): 550–563. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401382 . PMID 14739942 .
- ^ Wang, G .; et al. (2005). "La unión directa a ceramida activa la proteína quinasa Cζ antes de la formación de un complejo proapoptótico con PAR-4 en la diferenciación de células madre" . J. Biol. Chem . 280 (28): 26415–26424. doi : 10.1074 / jbc.M501492200 . PMID 15901738 .
- ^ Bose, R .; et al. (1995). "La ceramida sintasa media la apoptosis inducida por daunorrubicina: un mecanismo alternativo para generar señales de muerte" . Celular . 82 (3): 405–414. doi : 10.1016 / 0092-8674 (95) 90429-8 . PMID 7634330 .
- ^ Perry DK y col. (2000). "Serina palmitoiltransferasa regula la generación de ceramida de novo durante la apoptosis inducida por etopósido" . J. Biol. Chem . 275 (12): 9078–9084. doi : 10.1074 / jbc.275.12.9078 . PMID 10722759 .
- ^ Kroesen BJ y col. (2003). "La apoptosis inducida por BcR implica la regulación diferencial de la formación de ceramidas C16 y C24 y la activación del proteasoma dependiente de esfingolípidos" . J. Biol. Chem . 278 (17): 14723-14731. doi : 10.1074 / jbc.M210756200 . PMID 12578840 .
- ^ Zhou, HL; Summers, SK; Birnbaum, MJ; Pittman, Enfermera registrada (1998). "Inhibición de la quinasa Akt por ceramida permeable a las células y sus implicaciones para la apoptosis inducida por ceramida" . J. Biol. Chem . 273 (26): 16568–16575. doi : 10.1074 / jbc.273.26.16568 . PMID 9632728 .
- ^ Unger, RH (2003). "Minireview: armas de destrucción de masa corporal magra: el papel de los lípidos ectópicos en el síndrome metabólico" . Endocrinología . 144 (12): 5159–5165. doi : 10.1210 / en.2003-0870 . PMID 12960011 .
- ^ Holland WL y col. (2007). "La inhibición de la síntesis de ceramidas mejora la resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, grasas saturadas y obesidad" . Cell Metab . 5 (3): 167-179. doi : 10.1016 / j.cmet.2007.01.002 . PMID 17339025 .
- ^ a b Rotolo JA y col. (2005). "Activación independiente y dependiente de caspasa de señalización de esfingomielinasa ácida" . J. Biol. Chem . 280 (28): 26425–26434. doi : 10.1074 / jbc.M414569200 . PMID 15849201 .
- ^ Hanada, K .; et al. (2003). "Maquinaria molecular para el tráfico no vesicular de ceramida". Naturaleza . 426 (6968): 803–809. doi : 10.1038 / nature02188 . PMID 14685229 .
- ^ Fugmann, T .; et al. (2007). "Regulación del transporte secretor por fosforilación mediada por proteína quinasa D de la proteína de transferencia de ceramida" . J. Cell Biol . 178 (1): 15-22. doi : 10.1083 / jcb.200612017 . PMC 2064413 . PMID 17591919 .
- ^ Hannun, YA; Obeid, LM (2008). "Principios de la señalización de lípidos bioactivos: lecciones de esfingolípidos". Nature Reviews Biología celular molecular . 9 (2): 139-150. doi : 10.1038 / nrm2329 . PMID 18216770 .
- ^ Hait, Carolina del Norte; Oskeritzian, CA; Paugh, SW; Milstien, S .; Spiegel, S. (2006). "Esfingosina quinasas, fosfato de esfingosina 1, apoptosis y enfermedades" . Biochim. Biophys. Acta . 1758 (12): 2016-2026. doi : 10.1016 / j.bbamem.2006.08.007 . PMID 16996023 .
- ^ Johnson KR y col. (2003). "Papel de la esfingosina-1-fosfato fosfatasa 1 humana en la regulación de los niveles de esfingosina-1-fosfato intra y extracelulares y la viabilidad celular" . J. Biol. Chem . 278 (36): 34541–34547. doi : 10.1074 / jbc.M301741200 . PMID 12815058 .
- ^ Khan WA y col. (1991). "Uso de d-eritro-esfingosina como inhibidor farmacológico de la proteína quinasa C en plaquetas humanas" . Biochem. J . 278 (2): 387–392. doi : 10.1042 / bj2780387 . PMC 1151354 . PMID 1898331 .
- ↑ a b c d e f g h Hannun y Obeid (2008)
- ^ Hamaguchi, A .; et al. (2003). "Una proteína quinasa dependiente de esfingosina que fosforila específicamente 14-3-3 (SDK1) se identifica como el dominio quinasa de PKC: una nota preliminar. Bioquímica y". Biophys. Res. Comm . 307 (3): 589–594. doi : 10.1016 / S0006-291X (03) 01070-2 . PMID 12893264 .
- ^ Smith, ER; Merrill, AH; Obeid, LM; Hannun, YA (2000). "Efectos de la esfingosina y otros esfingolípidos sobre la proteína quinasa C". Métodos Enzymol . Métodos en enzimología. 312 : 361–373. doi : 10.1016 / S0076-6879 (00) 12921-0 . ISBN 9780121822132. PMID 11070884 .
- ^ a b c d Prokazova, N .; et al. (2007). "Segundos mensajeros lipídicos y señalización celular en la pared vascular". Bioquímica (Moscú) . 72 (8): 797–808. doi : 10.1134 / S0006297907080019 . PMID 17922637 .
- ^ Bandhuvula, P .; Saba, JD (2007). "Esfingosina-1-fosfato liasa en inmunidad y cáncer: silenciar la sirena". Trends Mol. Med . 13 (5): 210–217. doi : 10.1016 / j.molmed.2007.03.005 . PMID 17416206 .
- ^ Xia, P .; et al. (1998). "El factor de necrosis tumoral-α induce la expresión de la molécula de adhesión a través de la vía de la esfingosina quinasa" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (24): 14196–14201. doi : 10.1073 / pnas.95.24.14196 . PMC 24350 . PMID 9826677 .
- ^ a b Pettus BJ y col. (2003). "La vía de la esfingosina quinasa 1 / esfingosina-1-fosfato media la inducción de COX-2 y la producción de PGE2 en respuesta al TNF-α" . FASEB J . 17 (11): 1411-1421. doi : 10.1096 / fj.02-1038com . PMID 12890694 .
- ^ Hla, T .; Lee, MJ; Ancellin, N .; Paik, JH; Kluk, MJ (2001). "Lisofosfolípidos - revelaciones del receptor". Ciencia . 294 (5548): 1875–1878. doi : 10.1126 / science.1065323 . PMID 11729304 .
- ^ Taha, TA; Argraves, KM; Obeid, LM (2004). "Receptores de esfingosina-1-fosfato: especificidad del receptor frente a redundancia funcional". Biochim. Biophys. Acta . 1682 (1–3): 48–55. doi : 10.1016 / j.bbalip.2004.01.006 . PMID 15158755 .
- ^ Mitra, P .; et al. (2006). "Papel de ABCC1 en la exportación de esfingosina-1-fosfato de mastocitos" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (44): 16394–16399. doi : 10.1073 / pnas.0603734103 . PMC 1637593 . PMID 17050692 .
- ^ Boujaoude LC y col. (2001). "El regulador transmembrana de la fibrosis quística regula la captación de fosfatos de base esfingoide y ácido lisofosfatídico: modulación de la actividad celular de esfingosina 1-fosfato" . J. Biol. Chem . 276 (38): 35258–35264. doi : 10.1074 / jbc.M105442200 . PMID 11443135 .
- ^ Okajima, F. (2002). "Las lipoproteínas plasmáticas se comportan como portadores de esfingosina 1-fosfato extracelular: ¿es éste un mediador aterogénico o un mediador antiaterogénico?". Biochim. Biophys. Acta . 1582 (1-3): 132-137. doi : 10.1016 / s1388-1981 (02) 00147-6 . PMID 12069820 .
- ^ Peters, SL; Alewijnse, AE (2007). "Señalización de esfingosina-1-fosfato en el sistema cardiovascular". Opinión actual en farmacología . 7 (2): 186-192. doi : 10.1016 / j.coph.2006.09.008 . PMID 17280869 .
- ^ Gonsette, RE (2004). "Nuevos inmunosupresores con potencial implicación en la esclerosis múltiple". J. Neurol. Sci . 223 (1): 87–93. doi : 10.1016 / j.jns.2004.04.025 . PMID 15261567 .
- ^ Hakomori, S (2000). "Viajando por la vía de los glucoesfingolípidos". Glycoconj. J . 17 (9/7): 627–647. doi : 10.1023 / A: 1011086929064 . PMID 11421354 .
- ^ Ichikawa, S .; Hirabayashi, Y. (1998). "Glucosilceramida sintasa y síntesis de glucoesfingolípidos". Trends Cell Biol . 8 (5): 198–202. doi : 10.1016 / s0962-8924 (98) 01249-5 . PMID 9695839 .
- ^ D'Angelo, G .; et al. (2007). "La síntesis de glucosfingolípidos requiere la transferencia FAPP2 de glucosilceramida". Naturaleza . 449 (7158): 62–67. doi : 10.1038 / nature06097 . PMID 17687330 .
- ^ Radin, NS, Shayman, JA e Inokuchi, J.-I. Efectos metabólicos de inhibir la síntesis de glucosilceramida con PDMP y otras sustancias. Adv. Lipid Res. 26 , 183–211
- ^ Gouaze-Andersson, V .; Cabot, MC (2006). "Glucoesfingolípidos y farmacorresistencia" . Biochim. Biophys. Acta . 1758 (12): 2096–2103. doi : 10.1016 / j.bbamem.2006.08.012 . PMID 17010304 .
- ^ Lavie, Y .; et al. (1996). "Acumulación de glucosilceramidas en células cancerosas resistentes a múltiples fármacos" . J. Biol. Chem . 271 (32): 19530-19536. doi : 10.1074 / jbc.271.32.19530 . PMID 8702646 .
- ^ Schwarz, A .; Futerman, A. (1997). "Funciones distintas de ceramida y glucosilceramida en diferentes etapas del crecimiento neuronal" . J. Neurosci . 17 (9): 2929-2938. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.17-09-02929.1997 .
- ^ Aerts, J .; et al. (2007). "La inhibición farmacológica de la glucosilceramida sintasa mejora la sensibilidad a la insulina" . Diabetes . 56 (5): 1341-1349. doi : 10.2337 / db06-1619 . PMC 4298701 . PMID 17287460 .
- ^ Pettus BJ y col. (2004). "La ceramida 1-fosfato es un activador directo de la fosfolipasa A2 citosólica" . J. Biol. Chem . 279 (12): 11320-11326. doi : 10.1074 / jbc.M309262200 . PMID 14676210 .
- ^ Gómez-Muñoz, A .; et al. (2004). "La ceramida-1-fosfato bloquea la apoptosis mediante la inhibición de la esfingomielinasa ácida en los macrófagos" . J. Lipid Res . 45 (1): 99-105. doi : 10.1194 / jlr.M300158-JLR200 . PMID 14523050 .
- ^ Tornquist, K. (febrero de 2003). "La ceramida-1-fosfato aumenta las concentraciones de calcio libre intracelular en las células de tiroides FRTL-5: evidencia de un efecto mediado por inositol-1,4,5-trifosfato y esfingosina-1-fosfato intracelular" . J. Biochem . 370 (Parte 1): 111-119. doi : 10.1042 / BJ20020970 . PMC 1223145 . PMID 12416995 .
- ^ Shayman, J .; et al. (2005). "Ceramida-1-fosfato, un mediador de la fagocitosis" . J. Biol. Chem . 280 (28): 26612–26621. doi : 10.1074 / jbc.M501359200 . PMID 15899891 .
- ^ Gómez-Muñoz, A .; et al. (2005). "La ceramida-1-fosfato promueve la supervivencia celular a través de la activación de la vía fosfatidilinositol-3-quinasa / proteína quinasa B". Cartas FEBS . 579 (17): 3744–3750. doi : 10.1016 / j.febslet.2005.05.067 . PMID 15978590 .
- ^ Hansen, S. (2011). "Base estructural de la activación PIP2 del rectificador interno clásico K + canal Kir2.2" . Naturaleza . 477 (7365): 495–498. doi : 10.1038 / nature10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .
- ^ Hansen, SB (mayo de 2015). "Agonismo de lípidos: el paradigma PIP2 de canales iónicos activados por ligando" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (5): 620–8. doi : 10.1016 / j.bbalip.2015.01.011 . PMC 4540326 . PMID 25633344 .
- ^ Irvine, R. (1992). "Lípidos de inositol en la señalización celular". Opinión actual en biología celular . 4 (2): 212–9. doi : 10.1016 / 0955-0674 (92) 90035-B . PMID 1318060 .
- ^ Nishizuka, Y. (1995). "Proteína quinasa C y señalización de lípidos para respuestas celulares sostenidas". FASEB J . 9 (7): 484–496. doi : 10.1096 / fasebj.9.7.7737456 . PMID 7737456 .
- ^ Magotti, P; Bauer, yo; Igarashi, M; Babagoli, M; Marotta, R; Piomelli, D; Garau, G (2014). "Estructura de la fosfolipasa D hidrolizante de N-acilfosfatidiletanolamina humana: regulación de la biosíntesis de etanolamida de ácidos grasos por ácidos biliares" . Estructura . 24 (3): 598–604. doi : 10.1016 / j.str.2014.12.018 . PMC 4351732 . PMID 25684574 .
- ^ Antaño, MM; Syed, yo; Moraes-Vieira, PM; Zhang, T; Herman, MA; Homan, EA; Patel, RT; Lee, J; Chen, S; Peroni, OD; Dhaneshwar, AS; Hammarstedt, A; Smith, U; McGraw, TE; Saghatelian, A; Kahn, BB (octubre de 2014). "Descubrimiento de una clase de lípidos de mamíferos endógenos con efectos antidiabéticos y antiinflamatorios" . Celular . 159 (2): 318–32. doi : 10.1016 / j.cell.2014.09.035 . PMC 4260972 . PMID 25303528 .
- ^ Kuda, O; Brezinova, M; Rombaldova, M; Slavikova, B; Posta, M; Beier, P; Janovska, P; Veleba, J; Kopecky, J Jr; Kudova, E; Pelikanova, T; Kopecky, J (2016). "Ésteres de ácidos grasos derivados del ácido docosahexaenoico de ácidos grasos hidroxi (FAHFA) con propiedades antiinflamatorias" . Diabetes . 65 (9): 2580-2590. doi : 10.2337 / db16-0385 . PMID 27313314 .
- ^ Duester, G (septiembre de 2008). "Síntesis y señalización del ácido retinoico durante la organogénesis temprana" . Celular . 134 (6): 921–31. doi : 10.1016 / j.cell.2008.09.002 . PMC 2632951 . PMID 18805086 .