Esta es una lista de análogos de metilfenidato (MPH o MPD) o fenidatos . El compuesto más conocido de esta familia, el metilfenidato, se prescribe ampliamente en todo el mundo para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y algunas otras indicaciones. Varios otros derivados que incluyen rimiterol , facetoperano y pipradrol también tienen una aplicación médica más limitada. Un número bastante mayor de estos compuestos se ha vendido en los últimos años como drogas de diseño , ya sea como sustitutos cuasi legales de estimulantes ilícitos como la metanfetamina o la cocaína., o como supuestos "fármacos de estudio" o nootrópicos . [1] [2] [3]
Compuestos estructuralmente más diversos como el desoxipipradrol (y por lo tanto el pipradrol , incluidos derivados como AL-1095 , difemetoxidina , SCH-5472 y D2PM ), e incluso mefloquina , 2-bencilpiperidina , rimiterol , enpirolina y DMBMPP , también pueden considerarse relacionados estructuralmente. con los primeros también funcionalmente, como compuestos vagamente análogos. El grupo acilo a veces se ha reemplazado con cetonas de longitud similar para aumentar la duración. Alternativamente, el metoxicarbonilo se ha reemplazado en algunos casos con un grupo alquilo . [4] [5]
Se conocen docenas más de fenidatos y compuestos relacionados a partir de la literatura académica y de patentes, y los estudios de modelado molecular y unión de receptores han establecido que los sustituyentes arilo y acilo en la serie de fenidato son funcionalmente idénticos a los grupos arilo y acilo en la serie de fármacos feniltropano . lo que sugiere que el núcleo central de estas moléculas actúa principalmente como un andamio para orientar correctamente los grupos de unión, y para cada uno de los cientos de feniltropanos que se conocen, puede haber un fenidato equivalente con un perfil de actividad comparable.
Derivados de fenidato notables
Estructura | Nombre común | Nombre químico | número CAS | R 1 | R 2 |
---|---|---|---|---|---|
2-BZPD | 2-bencilpiperidina | 32838-55-4 | fenilo | H | |
Ácido ritalínico | Ácido fenil (piperidin-2-il) acético | 19395-41-6 | fenilo | COOH | |
Ritalinamida | 2-fenil-2- (piperidin-2-il) acetamida | 19395-39-2 | fenilo | CONH 2 | |
Metilfenidato (MPH) | Acetato de metilfenil (piperidin-2-il) | 113-45-1 | fenilo | COOMe | |
Phacetoperane (Lidépran) | Acetato de [(R) -fenil - [(2R) -piperidin-2-il] metil] | 24558-01-8 | fenilo | OCOMe | |
Rimiterol | 4 - {(S) -hidroxi [(2R) -piperidin-2-il] metil} benceno-1,2-diol | 32953-89-2 | 3,4-dihidroxifenilo | hidroxi | |
Etilfenidato (EPH) | Acetato de etil fenil (piperidin-2-il) | 57413-43-1 | fenilo | COOEt | |
Propilfenidato (PPH) | Acetato de propil fenil (piperidin-2-il) | 1071564-47-0 | fenilo | COOnPr | |
Isopropilfenidato (IPH) | Acetato de propan-2-il 2-fenil-2- (piperidin-2-il) | 93148-46-0 | fenilo | COOiPr | |
Butilfenidato (BPH) | Acetato de butil fenil (piperidin-2-il) | fenilo | COOnBu | ||
3-clorometilfenidato (3-Cl-MPH) | 2- (3-clorofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 191790-73-5 | 3-clorofenilo | COOMe | |
3-bromometilfenidato (3-Br-MPH) | 2- (3-bromofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 3-bromofenilo | COOMe | ||
4-fluorometilfenidato (4F-MPH) | 2- (4-fluorofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 1354631-33-6 | 4-fluorofenilo | COOMe | |
4-fluoroetilfenidato (4F-EPH) | 2- (4-fluorofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de etilo | 2160555-59-7 | 4-fluorofenilo | COOEt | |
4-fluoroisopropilfenidato (4F-IPH) | 2- (4-fluorofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de propan-2-ilo | 4-fluorofenilo | COOiPr | ||
4-clorometilfenidato (4-Cl-MPH) | 2- (4-clorofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 680996-44-5 | 4-clorofenilo | COOMe | |
3,4-diclorometilfenidato (3,4-DCMP) | 2- (3,4-diclorofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 1400742-68-8 | 3,4-diclorofenilo | COOMe | |
3,4-dicloroetilfenidato (3,4-DCEP) | 2- (3,4-diclorofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de etilo | 3,4-diclorofenilo | COOEt | ||
4-bromometilfenidato (4-Br-MPH) | 2- (4-bromofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 203056-13-7 | 4-bromofenilo | COOMe | |
4-bromoetilfenidato (4-Br-EPH) | 2- (4-bromofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de etilo | 1391486-43-3 | 4-bromofenilo | COOEt | |
4-metilmetilfenidato (4-Me-MPH) | 2- (4-metilfenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 191790-79-1 | 4-metilfenilo | COOMe | |
4-nitrometilfenidato (4-NO2-MPH) | 2- (4-nitrofenil) -2- (piperidin-2-il) acetato de metilo | 4-nitrofenilo | COOMe | ||
Metilendioximetilfenidato (MDMPH) | (1,3-benzodioxol-5-il) (piperidin-2-il) acetato de metilo | 3,4-metilendioxifenilo | COOMe | ||
Metilnaftidato (HDMP-28) | Acetato de metilo (naftalen-2-il) (piperidin-2-il) | 231299-82-4 | naftalen-2-ilo | COOMe | |
Etilnaftidato (HDEP-28) | (Naftalen-2-il) (piperidin-2-il) acetato de etilo | 2170529-69-6 | naftalen-2-ilo | COOEt | |
MTMP | Acetato de metil (tiofen-2-il) (piperidin-2-il) | tiofen-2-ilo | COOMe | ||
α-acetil-2-bencilpiperidina | 1-fenil-1- (piperidin-2-il) propan-2-ona | fenilo | acetilo | ||
CPMBP | 2- [1- (3-clorofenil) -3-metilbutil] piperidina | 3-clorofenilo | isobutilo | ||
Desoxypipradrol (2-DPMP) | 2-benzhidrilpiperidina | 519-74-4 | fenilo | fenilo | |
Pipradrol (Meratran) | Difenil (piperidin-2-il) metanol | 467-60-7 | fenilo | hidroxi, fenilo |
- Compuestos relacionados
Se conoce un número de compuestos relacionados que encaja en el mismo patrón estructural general, pero con la sustitución en el anillo de piperidina (por ejemplo, SCH-5472 , Difemetorex , N-benzylethylphenidate), o la piperidina anillo sustituido por otros heterociclos tales como pirrolidina (por ejemplo diphenylprolinol , 2-difenilmetilpirrolidina ), morfolina (por ejemplo, metilmorfenato, 3-benzhidrilmorfolina ) o quinolina (por ejemplo, AL-1095 , butiltolilquinuclidina ).
Estructura | Nombre común | Nombre químico | número CAS |
---|---|---|---|
SCH-5472 | 2-benzhidril-1-metil-piperidin-3-ol | 20068-90-0 | |
Difemetorex | 2- [2- (difenilmetil) piperidin-1-il] etanol | 13862-07-2 | |
N-benziletilfenidato | (1-bencilpiperidin-2-il) (fenil) acetato de etilo | ||
Serdexmetilfenidato | (1 - ((((R) -2 - ((R) -2-metoxi-2-oxo-1-feniletil) piperidin-1-carbonil) oxi) metil) piridin-1-io-3-carbonil) - Cloruro de L-serinato | 1996626-30-2 | |
DMBMPP | 2- (2,5-dimetoxi-4-bromobencil) -6- (2-metoxifenil) piperidina | 1391499-52-7 | |
Difenilprolinol (D2PM) | difenil (pirrolidin-2-il) metanol | 22348-32-9 | |
2-benzhidrilpirrolidina | 2- (difenilmetil) pirrolidina | 119237-64-8 | |
HDMP-29 | Acetato de metil (naftalen-2-il) (pirrolidin-2-il) | ||
Metilmorfenato | Acetato de metilmorfolin-3-il (fenil) | ||
3-benzhidrilmorfolina | 3- (difenilmetil) morfolina | 93406-27-0 | |
AL-1095 | 2- (1-fenil-1- (p-clorofenil) metil) -3-hidroxiquinuclidina | 54549-19-8 | |
Butiltolilquinuclidina | (2R, 3S, 4S) -2-butil-3- p -tolilquinuclidina |
Isomería
El metilfenidato (y sus derivados) tienen dos centros quirales , lo que significa que él, y cada uno de sus análogos, tienen cuatro posibles enantiómeros , cada uno con diferentes farmacocinéticas y perfiles de unión al receptor. En la práctica, el metilfenidato se usa más comúnmente como pares de diastereómeros en lugar de enantiómeros individuales aislados o una mezcla de los cuatro isómeros. Las formas incluyen el racemato, el enantiopuro ( dextro o levo ) de sus estereoisómeros; eritro o treo (+ o -) entre sus diastereoisómeros, los isómeros quirales S, S; S, R / R, S o R, R y, por último, los confórmeros isoméricas (que no son absoluta) de cualquiera de su anti- o gauche- rotámero. La variante con eficacia optimizada no son las marcas farmacéuticas comunes o genéricas generalmente certificadas (por ejemplo, Ritalin, Daytrana , etc.) sino el (R, R) -dextro - (+) - threo - anti (vendido como Focalin ), que tiene un enlace perfil a la par o mejor que el de la cocaína . [a] (Tenga en cuenta, sin embargo, la medida de cinco veces (5 ×) discrepancia en la entropía de la unión en su sitio de unión diana presuntamente compartido, lo que puede explicar el mayor potencial de abuso de la cocaína sobre el metilfenidato a pesar de la afinidad por la asociación; es decir, este último se disocia más una vez unido fácilmente a pesar de la eficacia de unión. [b] ) Además, la energía para cambiar entre sus dos rotámeros implica la estabilización del enlace de hidrógeno entre la amina protonada (de un 8,5 p K a ) con el éster carbonilo, lo que resulta en casos reducidos de interacciones "gauche-gauche" a través de favorecer la actividad del "anti" -conformador para propiedades farmacocinéticas homérgicas-psicoestimulantes putativas, postulando que un isómero conformacional inherente ("anti") es necesario para la actividad del diastereoisómero treo . [C]
También es de destacar que el metilfenidato en forma desmetilada es ácido; un metabolito (y precursor) conocido como ácido ritalínico . [7] Esto da el potencial de producir una forma de sal conjugada [8] efectivamente protonada por una sal casi químicamente duplicada / idéntica a su propia estructura; creando un " ritalinato de metilfenidato ". [9]
Perfiles de unión al receptor de análogos de metilfenidato seleccionados
Sustituciones de arilo
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R 1 | R 2 | IC 50 (nM) (inhibición de la unión de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) (inhibición de la captación de [ 3 H] DA) | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|---|
(D- treo- metilfenidato) | S.S | 33 | 244 ± 142 (171 ± 10) | 7.4 | ||
(L- treo- metilfenidato) | 540 | 5100 (1468 ± 112) | 9.4 | |||
(D / L- treo- metilfenidato) "relación eudísmica" | 6.4 | 20,9 (8,6) | - | |||
(DL- treo- metilfenidato) | 83,0 ± 7,9 | 224 ± 19 | 2,7 | |||
( R -benzoil-metilecgonina) (cocaína) | (S.S) | 173 ± 13 | 404 ± 26 | 2.3 | ||
351a (4F-MPH) | F | H y d r o g e n es decir H | 35,0 ± 3,0 | 142 ± 2,0 | 4.1 | |
351b | Cl | 20,6 ± 3,4 | 73,8 ± 8,1 | 3.6 | ||
351c | Br | 6,9 ± 0,1 | 26,3 ± 5,8 | 3.8 | ||
351d | (d) Br | - | 22,5 ± 2,1 | - | ||
351e | (l) Br | - | 408 ± 17 | - | ||
351d / e "relación eudísmica" | (d / l) Br | - | 18,1 | - | ||
351f | I | 14,0 ± 0,1 | 64,5 ± 3,5 | 4.6 | ||
351g | OH | 98,0 ± 10 | 340 ± 70 | 3,5 | ||
351h | OCH 3 | 83 ± 11 | 293 ± 48 | 3,5 | ||
351i | (d) OCH 3 | - | 205 ± 10 | - | ||
351j | (l) OCH 3 | - | 3588 ± 310 | - | ||
351i / j "relación eudísmica" | (d / l) OCH 3 | - | 17,5 | - | ||
351k (4 millas por hora ) | CH 3 | 33,0 ± 1,2 | 126 ± 1 | 3.8 | ||
351l | t -Bu | 13500 ± 450 | 9350 ± 950 | 0,7 | ||
Los 351m | NH 2 .HCl | 34,6 ± 4,0 | 115 ± 10 | 3.3 | ||
351n | NO 2 | 494 ± 33 | 1610 ± 210 | 3.3 | ||
352a | F | 40,5 ± 4,5 | 160 ± 0,00 | 4.0 | ||
352b | Cl | 5,1 ± 1,6 | 23,0 ± 3,0 | 4.5 | ||
352c | Br | 4,2 ± 0,2 | 12,8 ± 0,20 | 3.1 | ||
352d | OH | 321 ± 1,0 | 790 ± 30 | 2.5 | ||
352e | OMe | 288 ± 53 | 635 ± 35 | 0,2 | ||
352f | Me | 21,4 ± 1,1 | 100 ± 18 | 4,7 | ||
352g | NH 2 .HCl | 265 ± 5 | 578 ± 160 | 2.2 | ||
353a | 2′-F | 1420 ± 120 | 2900 ± 300 | 2.1 | ||
353b | 2′-Cl | 1950 ± 230 | 2660 ± 140 | 1.4 | ||
353c | 2′-Br | 1870 ± 135 | 3410 ± 290 | 1.8 | ||
353d | 2′-OH | 23100 ± 50 | 35 800 ± 800 | 1,6 | ||
353e | 2′-OCH 3 | 101 000 ± 10 000 | 81 000 ± 2000 | 0,8 | ||
354a (3,4-DCMP) | Cl, Cl (3 ′, 4′-Cl 2 ) | 5,3 ± 0,7 | 7,0 ± 0,6 | 1.3 | ||
354b | I | OH | 42 ± 21 | 195 ± 197 | 4.6 | |
354c | OMe, OMe (3 ′, 4′-OMe 2 ) | 810 ± 10 | 1760 ± 160 | 2.2 |
Ambos análogos 374 y 375 mostraron mayor potencia que el metilfenidato en DAT. En comparación adicional, 375 (el 2-naftilo) fue adicionalmente dos veces y media más potente que 374 (el isómero 1-naftilo). [mi]
Aryl intercambió análogos
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | Anillo | K i (nM) (inhibición de [ 125 I] IPT de unión) | K i (nM) (inhibición de la captación de [ 3 H] DA) | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|
( D- treo- metilfenidato ) | benceno | 324 | - | - | |
(DL- treo- metilfenidato) | 82 ± 77 | 429 ± 88 | 0,7 | ||
374 | 1-naftaleno | 194 ± 15 | 1981 ± 443 | 10,2 | |
375 ( HDMP-28 ) | 2-naftaleno | 79,5 | 85,2 ± 25 | 1.0 | |
376 | bencilo | > 5000 | - | - |
Variantes sustituidas con fenilo metiladas con nitrógeno de piperidina
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | IC 50 (nM) (inhibición de la unión en DAT) |
---|---|---|---|
373a | H | 500 ± 25 | |
373b | 4 ″ -OH | 1220 ± 140 | |
373c | 4 ″ -CH 3 | 139 ± 13 | |
373d | 3 ″ -Cl | 161 ± 18 | |
373e | 3 ″ -yo | 108 ± 16 |
Extensiones, contracciones y derivados modificados de cicloalcanos
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | Anillo cicloalcano | K i (nM) (inhibición de la unión) |
---|---|---|---|
380 | 2-pirrolidina (ciclopentano) | 1336 ± 108 | |
381 | 2-azepano (cicloheptano) | 1765 ± 113 | |
382 | 2-azocano (ciclooctano) | 3321 ± 551 | |
383 | 4-1,3-oxazinano (ciclohexano) | 6689 ± 1348 |
2- (1,2-oxazinan-3-il) -2-fenilacetato de metilo |
2- (1,3-oxazinan-2-il) -2-fenilacetato de metilo |
☝ Los otros dos análogos potenciales de metilfenidato de oxazinano (además del compuesto 383 ). |
2-fenil-2- (morfolin-3-il) acetato de metilo A.KA 2-morfolin-3-il-2-fenilacetato de metilo | ☜ Análogo de metilmorfenato de metilfenidato. [11] |
Análogos de azido-yodo- N -bencilo
Estructuras de análogos de azido-yodo- N -bencilo de metilfenidato con afinidades. [12]
Estructura | Compuesto | R 1 | R 2 | K i (nM) (inhibición de la unión de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) (inhibición de la captación de [ 3 H] DA) |
---|---|---|---|---|---|
(±) - treo- metilfenidato | H | H | 25 ± 1 | 156 ± 58 | |
(±) —4-I-metilfenidato | párrafo -yodo | H | 14 ± 3 ɑ | 11 ± 2 b | |
(±) —3-I-metilfenidato | meta -yodo | H | 4,5 ± 1 ɑ | 14 ± 5 b | |
(±) - p -N 3 - N -Bn-4-I-metilfenidato | párrafo -yodo | para -N 3 - N -bencilo | 363 ± 28 ɑ | 2764 ± 196 b c | |
(±) - m -N 3 - N -Bn-4-I-metilfenidato | párrafo -yodo | meta- N 3 - N -bencilo | 2754 ± 169 ɑ | 7966 ± 348 b c | |
(±) - o -N 3 - N -Bn-4-I-metilfenidato | párrafo -yodo | orto- N 3 - N- bencilo | 517 ± 65 ɑ | 1232 ± 70 b c | |
(±) - p -N 3 - N -Bn-3-I-metilfenidato | meta -yodo | para -N 3 - N -bencilo | 658 ± 70 ɑ | 1828 ± 261 b c | |
(±) - m -N 3 - N -Bn-3-I-metilfenidato | meta -yodo | meta- N 3 - N -bencilo | 2056 ± 73 ɑ | 4627 ± 238 b c | |
(±) - o -N 3 - N -Bn-3-I-metilfenidato | meta -yodo | orto- N 3 - N- bencilo | 1112 ± 163 ɑ | 2696 ± 178 b c | |
(±) - N -Bn-metilfenidato | H | N- bencilo | - | - | |
(±) - N -Bn-3-cloro-metilfenidato | 3-Cl | N- bencilo | - | - | |
(±) - N -Bn-3,4-dicloro-metilfenidato | 3,4-diCl | N- bencilo | - | - | |
(±) - p -cloro- N -Bn-metilfenidato | H | para -Cl- N -bencilo | - | - | |
(±) - p -metoxi- N Bn-metilfenidato | H | para -OMe- N -Bencilo | - | - | |
(±) - m -cloro- N -Bn-metilfenidato | H | meta- Cl- N- bencilo | - | - | |
(±) - p -nitro- N -Bn-metilfenidato | H | para -NO 2 - N -bencil | - | - |
- ɑ p <0,05 frente a K i de (±) - treo metilfenidato.
- b p <0,05 frente a IC 50 de (±) - treo metilfenidato.
- c p <0,05 frente a su correspondiente K i .
Análogos de carbometoxi sustituidos con alquilo
Estructura | R 1 | R 2 | R 3 | Transportador de dopamina K i (nM) (inhibición de la unión de [I 125 H] RTI-55) | Consumo de DA IC 50 (nM) | Transportador de serotonina K i (nM) (inhibición de la unión de [I 125 H] RTI-55) | 5HT captación de IC 50 (nM) | Transportador de norepinefrina K i (nM) (inhibición de la unión de [I 125 H] RTI-55) | IC 50 de captación de NE (nM) | Selectividad NE / DA (desplazamiento de enlace) | Selectividad NE / DA (bloqueo de captación) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | - ɑ | - b | - c | 500 ± 65 | 240 ± 15 | 340 ± 40 | 250 ± 40 | 500 ± 90 | 210 ± 30 | 1.0 | 0,88 |
H | COOCH 3 | H | 110 ± 9 | 79 ± 16 | 65.000 ± 4.000 | 5.100 ± 7.000 | 660 ± 50 | 61 ± 14 | 6.0 | 0,77 | |
4-cloro | COOCH 3 | H | 25 ± 8 2000 ± 600 | 11 ± 28 2700 ± 1000 | 6.000 ± 100 5.900 ± 200 | > 9800 > 10 mM | 110 ± 40 > 6.100 | 11 ± 3 1.400 ± 400 | 4.4 | 1.0 | |
4-cloro | metilo | H | 180 ± 70 > 3.900 | 22 ± 7 1500 ± 700 | 4.900 ± 500 > 9.100 | 1.900 ± 300 4.700 ± 800 | 360 ± 140 > 6.300 | 35 ± 13 3200 ± 800 | 2.0 | 1,6 | |
4-cloro | etilo | H | 37 ± 10 1.800 ± 300 | 23 ± 5 2.800 ± 700 | 7.800 ± 800 4.200 ± 400 | 2.400 ± 400 4.100 ± 1.000 | 360 ± 60 > 9.200 | 210 ± 30 1300 ± 400 | 9,7 | 9.1 | |
4-cloro | propilo | H | 11 ± 3380 ± 40 | 7,4 ± 0,4 450 ± 60 | 2.700 ± 600 3.200 ± 1.100 | 2.900 ± 1.100 1.300 ± 7 | 200 ± 80 1.400 ± 400 | 50 ± 15 200 ± 50 | 18.0 | 6,8 | |
4-cloro | isopropilo | H | 46 ± 16900 ± 320 | 32 ± 6 990 ± 280 | 5.300 ± 1.300 > 10 mM | 3.300 ± 400 - | 810 ± 170 > 10 mM | 51 ± 20 - | 18.0 | 1,6 | |
4-cloro | butilo | H | 7,8 ± 1,1 290 ± 70 | 8,2 ± 2,1 170 ± 40 | 4.300 ± 400 4.800 ± 700 | 4000 ± 400 3300 ± 600 | 230 ± 30 1.600 ± 300 | 26 ± 7 180 ± 60 | 29,0 | 3.2 | |
4-cloro | isobutilo | H | 16 ± 4 170 ± 50 | 8,6 ± 2,9 380 ± 130 | 5.900 ± 900 4.300 ± 500 | 490 ± 80 540 ± 150 | 840 ± 130 4.500 ± 1.500 | 120 ± 40 750 ± 170 | 53,0 | 14.0 | |
4-cloro | pentilo | H | 23 ± 7870 ± 140 | 45 ± 14 650 ± 20 | 2.200 ± 100 3.600 ± 1.000 | 1500 ± 300 1700 ± 700 | 160 ± 40 1500 ± 300 | 49 ± 16 860 ± 330 | 7.0 | 1.1 | |
4-cloro | isopentilo | H | 3,6 ± 1,2 510 ± 170 | 14 ± 2680 ± 120 | 5.000 ± 470 6.700 ± 500 | 7.300 ± 1.400 > 8.300 | 830 ± 110 12.000 ± 1.400 | 210 ± 40 3000 ± 540 | 230,0 | 15.0 | |
4-cloro | neopentilo | H | 120 ± 40 600 ± 40 | 60 ± 2 670 ± 260 | 3.900 ± 500 3.500 ± 1.000 | > 8.300 1.800 ± 600 | 1.400 ± 400 > 5.500 | 520 ± 110 730 ± 250 | 12,0 | 8.7 | |
4-cloro | ciclopentilmetilo | H | 9,4 ± 1,5 310 ± 80 | 21 ± 1 180 ± 20 | 2900 ± 80 3200 ± 700 | 2.100 ± 900 5.600 ± 1.400 | 1.700 ± 600 2.600 ± 800 | 310 ± 40 730 ± 230 | 180,0 | 15.0 | |
4-cloro | ciclohexilmetilo | H | 130 ± 40 260 ± 30 | 230 ± 70 410 ± 60 | 900 ± 400 3700 ± 500 | 1.000 ± 200 6.400 ± 1.300 | 4.200 ± 200 4.300 ± 200 | 940 ± 140 1.700 ± 600 | 32,0 | 4.1 | |
4-cloro | bencilo | H | 440 ± 110 550 ± 60 | 370 ± 90 390 ± 60 | 1.100 ± 200 4.300 ± 800 | 1.100 ± 200 4.700 ± 500 | 2.900 ± 800 4.000 ± 800 | 2.900 ± 600 > 8.800 | 6.6 | 7.8 | |
4-cloro | fenetilo | H | 24 ± 9700 ± 90 | 160 ± 20420 ± 140 | 640 ± 60 1.800 ± 70 | 650 ± 210 210 ± 900 días | 1.800 ± 600 2.400 ± 700 | 680 ± 240 610 ± 150 | 75,0 | 4.3 | |
4-cloro | fenpropilo | H | 440 ± 150 2900 ± 900 | 290 ± 90 1.400 ± 400 | 700 ± 200 1500 ± 200 | 1.600 ± 300 1.200 ± 400 | 490 ± 100 1.500 ± 200 | 600 ± 140 1.700 ± 200 | 1.1 | 2.1 | |
4-cloro | 3-pentilo | H | 400 ± 80 > 5.700 | 240 ± 60 1200 ± 90 | 3.900 ± 300 4.800 ± 1.100 | > 9.400 > 9600 | 970 ± 290 4.300 ± 200 | 330 ± 80 3.800 ± 30 | 2.4 | 1.4 | |
4-cloro | ciclopentilo | H | 36 ± 10 690 ± 140 | 27 ± 8,3 240 ± 30 | 5.700 ± 1.100 4.600 ± 700 | 4.600 ± 800 4.200 ± 900 | 380 ± 120 3300 ± 800 | 44 ± 18 1.000 ± 300 | 11,0 | 1,6 | |
3-cloro | isobutilo | H | 3,7 ± 1,1 140 ± 30 | 2,8 ± 0,4 88 ± 12 | 3200 ± 400 3200 ± 400 | 2,100 ± 100 870 ± 230 | 23 ± 6340 ± 50 | 14 ± 1 73 ± 5 | 6.2 | 5,0 | |
3,4-dicloro | COOCH 3 | H | 1,4 ± 0,1 90 ± 14 | 23 ± 3 800 ± 110 | 1.600 ± 150 2.500 ± 420 | 540 ± 110 1100 ± 90 | 14 ± 6 4.200 ± 1.900 | 10 ± 1 190 ± 50 | 10.0 | 0,43 | |
3,4-dicloro | propilo | H | 0,97 ± 0,31 43 ± 9 | 4,5 ± 0,4 88 ± 32 | 1.800 ± 500450 ± 80 | 560 ± 120 180 ± 60 | 3,9 ± 1,4 30 ± 8 | 8,1 ± 3,8 47 ± 22 | 4.0 | 1.8 | |
3,4-dicloro | butilo | H | 2,3 ± 0,2 29 ± 5 | 5,7 ± 0,5 67 ± 13 | 1.300 ± 300 1.100 ± 200 | 1400 ± 300 550 ± 80 | 12 ± 3 31 ± 11 | 27 ± 10 63 ± 27 | 5.2 | 4,7 | |
3,4-dicloro | isobutilo | H | 1,0 ± 0,5 31 ± 11 | 5,5 ± 1,3 13 ± 3 | 1.600 ± 100 450 ± 40 | 1.100 ± 300 290 ± 60 | 25 ± 9120 ± 30 | 9,0 ± 1,2 19 ± 3 | 25,0 | 1,6 | |
3,4-dicloro | isobutilo | CH 3 | 6,6 ± 0,9 44 ± 12 | 13 ± 4 45 ± 4 | 1.300 ± 200 1.500 ± 300 | 1.400 ± 500 2.400 ± 700 | 190 ± 60 660 ± 130 | 28 ± 3100 ± 19 | 29,0 | 2.2 | |
4-metoxi | isobutilo | H | 52 ± 16 770 ± 220 | 25 ± 9400 ± 120 | 2.800 ± 600 950 ± 190 | 3500 ± 500 1200 ± 300 | 3,100 ± 200 16,000 ± 2,000 | 410 ± 90 1.600 ± 400 | 60,0 | 16,0 | |
3-metoxi | isobutilo | H | 22 ± 5 950 ± 190 | 35 ± 12 140 ± 20 | 4.200 ± 400 3.800 ± 600 | 2.700 ± 800 2.600 ± 300 | 3.800 ± 500 12.000 ± 2.300 | 330 ± 40 1.400 ± 90 | 170,0 | 9.4 | |
4-isopropilo | isobutilo | H | 3.300 ± 600 > 6.500 | 4.000 ± 400 > 9.100 | 3300 ± 600 1700 ± 500 | 4.700 ± 700 1.700 ± 100 | 2500 ± 600 3200 ± 600 | 7.100 ± 1.800 > 8.700 | 0,76 | 1.8 | |
H | COCHE 3 | H | 370 ± 70 | 190 ± 50 | 7.800 ± 1.200 | > 9700 | 2700 ± 400 | 220 ± 30 | 7.3 | 1.2 |
- ɑ H = superposición equivalente de estructura que comparte el grupo funcional
- b CO 2 CH 3 ( es decir, COOCH 3 ) = superposición equivalente del grupo funcional que comparte la estructura
- c CH 3 = superposición equivalente de estructura que comparte el grupo funcional
- d posible error tipográfico en la fuente original; por ejemplo, 2100 ± 900 o 900 ± 210
Análogos rotacionales restringidos de metilfenidato (quinolizidinas)
Dos de los compuestos probados, los dos @ DAT más débiles y el segundo después de los dos últimos en la tabla a continuación, fueron diseñados para dilucidar la necesidad de ambos anillos restringidos en la eficacia de la siguiente serie de compuestos en la unión mediante la eliminación de uno u otro de los dos anillos en su totalidad. El primero de los dos retiene el anillo de piperidina original que tenía con metilfenidato pero tiene eliminado el anillo B restringido que es común a los análogos rotacionales restringidos del mismo. El de abajo carece del anillo de piperdina nativo del metilfenidato, pero conserva el anillo que obstaculizó la flexibilidad de la conformación MPH original. Aunque su potencia de unión es débil en comparación con la serie, la potencia compartida es aproximadamente igual entre las dos; el último compuesto (el que se asemeja más a la clase de sustrato de agentes liberadores dopaminérgicos similares a la fenmetrazina ) es 8,3 veces más potente de absorción de DA.
Compuesto ɑ | Sustitución (es) de R & X | K i (nM) @ DAT con [ 3 3] WIN 35,065-2 | n H @ DAT con [ 3 3] WIN 35,065-2 | K i (nM) o % de inhibición @ NET con [ 3 3] Nisoxetina | n H @ NET con [ 3 3] nisoxetina | K i (nM) o % de inhibición @ 5-HTT con [ 3 3] Citalopram | n H @ 5-HTT con [ 3 3] Citalopram | [ 3 3] DA captación de IC 50 (nM) | Selectividad [ 3 3] Citalopram / [ 3 3] WIN 35,065-2 | Selectividad [ 3 3] Nisoxetina / [ 3 3] WIN 35,065-2 | Selectividad [ 3 3] Citalopram / [ 3 3] Nisoxetina |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Cocaína | - | 156 ± 11 | 1,03 ± 0,01 | 1.930 ± 360 | 0,82 ± 0,05 | 306 ± 13 | 1,12 ± 0,15 | 404 ± 26 | 2.0 | 12 | 0,16 |
Metilfenidato | - | 74,6 ± 7,4 | 0,96 ± 0,08 | 270 ± 23 | 0,76 ± 0,06 | 14 ± 8% f | - | 230 ± 16 | > 130 | 3.6 | > 47 |
3 ′, 4′-dicloro-MPH | - | 4,76 ± 0,62 | 2,07 ± 0,05 | ND h | - | 667 ± 83 | 1,07 ± 0,04 | 7,00 ± 140 | 140 | - | - |
- | 6.610 ± 440 | 0,91 ± 0,01 | 11% b | - | 3550 ± 70 | 1,79 ± 0,55 | 8.490 ± 1.800 | 0,54 | > 0,76 | <0,7 | |
H | 76,2 ± 3,4 | 1,05 ± 0,05 | 138 ± 9,0 | 1,12 ± 0,20 | 5.140 ± 670 | 1,29 ± 0,40 | 244 ± 2,5 | 67 | 1.8 | 37 | |
3 ′, 4′-diCl | 3,39 ± 0,77 | 1,25 ± 0,29 | 28,4 ± 2,5 | 1,56 ± 0,80 | 121 ± 17 | 1,16 ± 0,31 | 11,0 ± 0,00 | 36 | 8.4 | 4.3 | |
2′-Cl | 480 ± 46 | 1,00 ± 0,09 | 2.750; 58% b | 0,96 | 1.840 ± 70 | 1,18 ± 0,06 | 1.260 ± 290 | 3.8 | 5.7 | 0,67 | |
- | 34,6 ± 7,6 | 0,95 ± 0,18 | 160 ± 18 | 1,28 ± 0,12 | 102 ± 8,2 | 1,01 ± 0,02 | 87,6 ± 0,35 | 3,0 | 4.6 | 0,64 | |
CH 2 OH | 2,100 ± 697 | 0,87 ± 0,09 | ND h | - | 16,2 ± 0,05% f | - | 10 400 ± 530 | > 4,8 | - | - | |
CH 3 | 7.610 ± 800 | 1,02 ± 0,03 | 8,3% b | - | 11 ± 5% f | - | 7960 ± 290 | > 1.3 | ≫0.66 | - | |
d R = OCH 3 , X = H | 570 ± 49 | 0,94 ± 0,10 | 2.040; 64 ± 1,7% f | 0,73 | 14 ± 3% f | - | 1.850 ± 160 | > 18 | 3.6 | > 4,9 | |
R = OH, X = H | 6.250 ± 280 | 0,86 ± 0,03 | 23,7 ± 4,1% b | - | 1 ± 1% f | - | 10 700 ± 750 | ≫1.6 | > 0,80 | - | |
R = OH, X = 3 ′, 4′-diCl | 35,7 ± 3,2 | 1,00 ± 0,09 | 367 ± 42 | 1,74 ± 0,87 | 2.050 ± 110 | 1,15 ± 0,12 | ND h | 57 | 10 | 5,6 | |
H | 908 ± 160 | 0,88 ± 0,05 | 4030; 52% b | 1.04 | 5 ± 1% f | - | 12,400 ± 1,500 | ≫11 | 4.4 | ≫2.5 | |
3 ′, 4′-diCl | 14,0 ± 1,2 | 1,27 ± 0,20 | 280 ± 76 | 0,68 ± 0,09 | 54 ± 2% f | - | ND h | ~ 710 | 20 | ~ 36 | |
R = OH, X = H | 108 ± 7,0 | 0,89 ± 0,10 | 351 ± 85 | 0,94 ± 0,27 | 12 ± 2% f | - | 680 ± 52 | > 93 | 3.3 | > 28 | |
R = OH, X = 3 ′, 4′-diCl | 2,46 ± 0,52 | 1,39 ± 0,20 | 27,9 ± 3,5 | 0,70 ± 0,01 | 168 | 1.02 | ND h | 68 | 11 | 6.0 | |
R = OCH 3 , X = H | 10,8 ± 0,8 | 0,97 ± 0,07 | 63,7 ± 2,8 | 0,84 ± 0,04 | 2.070; 73 ± 5% f | 0,90 | 61,0 ± 9,3 | 190 | 5.9 | 32 | |
R 1 = CH 3 , R 2 = H | 178 ± 28 | 1,23 ± 0,09 | 694 ± 65 | 0,88 ± 0,13 | 427 | 1,39 | 368 | 2.4 | 3.9 | 0,62 | |
R 1 = H, R 2 = CH 3 | 119 ± 20 | 1,17 ± 0,12 | 76,0 ± 12 | 0,88 ± 0,06 | 243 | 1,17 | 248 | 2.0 | 0,64 | 3.2 | |
- | 175 ± 8,0 | 1,00 ± 0,04 | 1.520 ± 120 | 0,97 ± 0,06 | 19 ± 4% f | - | ND h | > 57 | 8,69 | > 6,6 | |
R = CH 2 CH 3 , X = H | 27,6 ± 1,7 | 1,29 ± 0,05 | 441 ± 49 | 1,16 ± 0,19 | 2.390; 80% f | 1.12 | ND h | 87 | 15 | 5.8 | |
R = CH 2 CH 3 , X = 3 ′, 4′-diCl | 3,44 ± 0,02 | 1,90 ± 0,05 | 102 ± 19 | 1,27 ± 0,10 | 286 ± 47 | 1,30 ± 0,10 | ND h | 83 | 30 | 2.8 | |
R = CH 2 CH 3 , X = H | 5,51 ± 0,93 | 1,15 ± 0,03 | 60,8 ± 9,6 | 0,75 ± 0,07 | 3.550; 86% f | 0,95 | ND h | 640 | 11 | 58 | |
R = CH 2 CH 3 , X = 3 ′, 4′-diCl | 4,12 ± 0,95 | 1,57 ± 0,00 | 98,8 ± 8,7 | 1,07 ± 0,07 | 199 ± 17 | 1,24 ± 0,00 | ND h | 48 | 24 | 2.0 | |
- | 6.360 ± 1.300 | 1,00 ± 0,04 | 36 ± 10% c | - | 22 ± 7% f | - | 8.800 ± 870 | > 1,6 | - | - | |
yo - | 4.560 ± 1.100 | 1,10 ± 0,09 | 534 ± 210 c | 0,96 ± 0,08 | 53 ± 6% f | - | 1.060 ± 115 | ~ 2.2 | 0,12 | ~ 19 | |
R 1 = CH 2 OH, R 2 = H, X = H | 406 ± 4 | 1,07 ± 0,08 | ND h | - | 31,0 ± 1,5% f | - | 1.520 ± 15 | > 25 | - | - | |
R 1 = CH 2 OCH 3 , R 2 = H, X = H | 89,9 ± 9,4 | 0,97 ± 0,04 | ND h | - | 47,8 ± 0,7% f | - | 281 ± 19 | ~ 110 | - | - | |
R 1 = CH 2 OH, R 2 = H, X = 3 ′, 4′-diCl | 3,91 ± 0,49 | 1,21 ± 0,06 | ND h | - | 276; 94,6% f | 0,89 | 22,5 ± 1,4 | 71 | - | - | |
R 1 = H, R 2 = CO 2 CH 3 , X = 3 ′, 4′-diCl | 363 ± 20 | 1,17 ± 0,41 | ND h | - | 2.570 ± 580 | 1,00 ± 00,1 | 317 ± 46 | 7.1 | - | - | |
R 1 = CO 2 CH 3 , R 2 = H, X = 2′-Cl | 1.740 ± 200 | 0,98 ± 0,02 | ND h | - | 22,2 ± 2,5% f | - | 2.660 ± 140 | > 5,7 | - | - |
- ɑ Compuestos probados como sales de hidrocloruro (HCl), a menos que se indique lo contrario.
- b % de inhibición causada por 5 μ M
- c % de inhibición causada por 10 μ M, según lo evaluado por SRI
- d Probado como base libre
- e Ensayado por SRI (se aplica el factor de corrección apropiado).
- f % de inhibición del compuesto 10 µM .
- g Valores expresados como x ± SEM de 2-5 pruebas repetidas. (Si no se muestra SEM, el valor es para una n de 1.)
- h No determinado
- yo cf. fenmetrazina y derivados
Varios valores de afinidad de congéneres de MPH que incluyen norepinefrina y serotonina
Los valores de dl - treo derivados de metilfenidato son la media ( SD ) [16] de 3-6 determinaciones, o son la media de determinaciones por duplicado. Los valores de otros compuestos son la media - dt para 3-4 determinaciones donde se indique, o son resultados de experimentos individuales que concuerdan con la literatura. Todos los experimentos de unión se realizaron por triplicado. [17]
Compuesto | DA | Captación de DA | nordeste | 5HT |
---|---|---|---|---|
Metilfenidato | 84 ± 33 | 153 ± 92 | 514 ± 74 | > 50.000 |
o -bromometilfenidato | 880 ± 316 | - | 20.000 | - |
m- bromometilfenidato | 4 ± 1 | 18 ± 11 | 20 ± 6 | 3.800 |
p- bromometilfenidato | 21 ± 3 | 45 ± 19 | 31 ± 7 | 2600 |
p -hidroximetilfenidato | 125 | 263 ± 74 | 270 ± 69 | 17.000 |
p -metiloximetilfenidato | 42 ± 24 | 490 ± 270 | 410 | 11.000 |
p -Nitrometilfenidato | 180 | - | 360 | 5.900 |
p -Yodometilfenidato | 26 ± 14 | - | 32 | 1,800 ɑ |
m -yodo- p -hidroximetilfenidato | 42 ± 21 | 195 ± 197 | 370 ± 64 | 5.900 |
N- metilmetilfenidato | 1.400 | - | 2.800 | 40.000 |
d - treo- metilfenidato | 33 | - | 244 ± 142 | > 50.000 |
l - treo- metilfenidato | 540 | - | 5.100 | > 50.000 |
dl - eritro - o -bromometilfenidato | 10,000 | - | 50.000 | - |
Cocaína | 120 | 313 ± 160 | 2,100 | 190 |
GANA 35,428 | 13 | - | 530 | 72 |
Nomifensine | 29 ± 16 | - | 15 ± 2 | 1.300 ɑ |
Mazindol | 9 ± 5 | - | 3 ± 2 | 92 |
Desipramina | 1.400 | - | 3,5 | 200 |
Fluoxetina | 3.300 | - | 3.400 | 2.4 |
- ɑ Indica que la preparación de la membrana y los resultados extrapolados de la misma se originaron a partir de tejido congelado, que se sabe que cambia los resultados cuando se interpretan frente a experimentos de tejido fresco.
El p- hidroximetilfenidato muestra una baja penetrabilidad cerebral, atribuida a su grupo hidroxilo fenólico que experimenta ionización a pH fisiológico .
Ver también
- Lista de análogos de modafinilo
- Lista de análogos de la cocaína
- Catinona sustituida
Referencias
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Notas
- ^ [6] ← Página # 1.005 (página 81 del artículo) §VI. Final ¶.
- ^ [6] ← Página # 1.006 (página 82 del artículo) 2da columna, final de la primera ¶.
- ^ [6] ← Página # 1,005 (81ª página del artículo) § Final (§VI.) & Página # 1,006 (82ª página del artículo) columna izquierda (1ª), primera ¶ y figura 51.
- ^ [6] ← Página # 1.010 (página 86 del artículo) Tabla 47, Página # 1.007 (página 83 del artículo) Figura 52
- ^ [6] ← Página # 1.010 (página 86 del artículo) 2do ¶, líneas 2, 3 y 5.
- ^ [6] ← Página # 1.010 (página 86 del artículo) Tabla 49, Página # 1.007 (página 83 del artículo) Figura 54
- ^ [6] ← Página # 1.010 (página 86 del artículo) Tabla 48, Página # 1.007 (página 83 del artículo) Figura 53
- ^ [6] ← Página # 1,011 (página 87 del artículo) Tabla 50, página # 1,007 (página 83 del artículo) Figura 55
Otras lecturas
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