El microARN 21 , también conocido como hsa-mir-21 o miARN21, es un microARN de mamíferos codificado por el gen MIR21 . [3]
MIRN21 fue uno de los primeros microARN de mamíferos identificados. La secuencia madura de miR-21 está fuertemente conservada a lo largo de la evolución. El gen microARN-21 humano se encuentra en la hebra positiva del cromosoma 17q23.2 (55273409–55273480) dentro de un gen codificante TMEM49 (también llamado proteína de membrana de vacuola). A pesar de estar ubicado en regiones intrónicas de un gen codificante en la dirección de la transcripción, tiene sus propias regiones promotoras y forma un transcrito primario de miR-21 de ~3433 nt de largo (conocido como pri-miR-21) que se transcribe de forma independiente. El precursor de bucle de tallo de miR-21 (pre-miR-21) reside entre los nucleótidos 2445 y 2516 de pri-miR-21.
La endonucleasa Drosha corta el pri-miR-21 en el núcleo para producir pre-miR-21, que se exporta al citosol . Este pre-miR-21 luego se corta en un dúplex de ARN corto por Dicer en el citosol. Aunque la abundancia de ambas cadenas es igual por transcripción, solo una cadena (miR-21) se selecciona para procesar como microARN maduro en función de la estabilidad termodinámica de cada extremo del dúplex, mientras que la otra cadena (designada con un asterisco; miR-21 *) generalmente se degrada. Luego, el microARN maduro se carga en el complejo de ribonucleoproteína de microARN RISC ( complejo de silenciamiento inducido por ARN ) y se guía para apuntar a los ARNm con una complementariedad casi perfecta en 3'UTR .
Se han validado experimentalmente varios objetivos para microARN-21 y la mayoría de ellos son supresores de tumores . Los objetivos notables incluyen:
miR-21 es uno de los miARN sobrerregulados con más frecuencia en tumores sólidos, y sus altos niveles se describieron por primera vez en linfomas de células B. En general, miR-21 se considera un 'onco-miR' típico, que actúa inhibiendo la expresión de fosfatasas, que limitan la actividad de vías de señalización como AKT y MAPK. Como la mayoría de los objetivos de miR-21 son supresores de tumores, miR-21 se asocia con una amplia variedad de cánceres, incluido el de mama , [20] ovarios , [21] cuello uterino , [22] colon , [12] pulmón , [ 23] hígado , [13] cerebro , [24] esófago , [25] próstata , [23] páncreas , [23] y tiroides . [26] Un metanálisis de 36 estudios de 2014 evaluó el miR-21 circulante como un biomarcador de varios carcinomas y descubrió que tiene potencial como herramienta para el diagnóstico temprano. [27] La expresión de miR-21 se relacionó con la supervivencia en 53 pacientes con cáncer de mama triple negativo. [28] El miR-21 también puede detectarse en heces humanas de pacientes con cáncer colorrectal. [29] Además, se ha demostrado que es un factor pronóstico independiente en pacientes con neoplasias neuroendocrinas pancreáticas. [30]
Se ha demostrado que miR-21 juega un papel importante en el desarrollo de enfermedades del corazón. Es uno de los microARN cuya expresión aumenta en corazones humanos y murinos defectuosos. [18] [31] Además, se demostró que la inhibición de los microARN en ratones usando inhibidores de miARN conjugados con colesterol y modificados químicamente (antagomir) inhibe la fibrosis intersticial y mejora la función cardíaca en un modelo de ratones con enfermedad cardíaca por sobrecarga de presión. [18] Sorprendentemente, los ratones knock-out globales de miR-21 no mostraron ningún fenotipo evidente en comparación con los ratones de tipo salvaje con respecto a la respuesta al estrés cardíaco. De manera similar, los oligonucleótidos cortos (8 nt) diseñados para inhibir miR-21 no pudieron inhibir la hipertrofia o fibrosis cardíaca. [32]En otro estudio con un modelo de ratón de infarto agudo de miocardio, se encontró que la expresión de miR-21 era significativamente menor en las áreas infartadas y la sobreexpresión de miR-21 en esos ratones a través de la transferencia de genes mediada por adenovirus disminuyó el tamaño del infarto de miocardio. [33] Se ha planteado la hipótesis de que miR-21 es un intermediario en los efectos de la contaminación del aire que conducen a la disfunción endotelial y, finalmente, a la enfermedad cardíaca. La expresión de miR-21 se asocia negativamente con la exposición a la contaminación del aire PM10 y puede mediar su efecto en los vasos sanguíneos pequeños. [34]