Atrial Light Chain-2 (ALC-2), también conocida como cadena ligera reguladora de miosina 2, isoforma auricular (MLC2a) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MYL7 . [5] [6] La expresión de ALC-2 está restringida a las aurículas del músculo cardíaco en individuos sanos, donde funciona para modular el desarrollo cardíaco y la contractilidad . En enfermedades humanas, incluyendo la cardiomiopatía hipertrófica , cardiomiopatía dilatada , cardiomiopatía isquémica y otros, se altera ALC-2 expresión.
MYL7 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MYL7 , MYL2A, MYLC2A, cadena ligera de miosina 7 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 613993 MGI : 107495 HomoloGene : 23290 GeneCards : MYL7 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 44,14 - 44,14 Mb | Crónicas 11: 5,9 - 5,9 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
La proteína ALC-2 humana tiene un peso molecular de 19,4 kDa y está compuesta por 175 aminoácidos. [7] ALC-2 es una proteína de mano EF que se une a la región del cuello de la cadena pesada de la alfa miosina . [8] ALC-2 y la isoforma ventricular , VLC-2 , comparten un 59% de homología, mostrando diferencias significativas en sus N-terminales y en los sitios de fosforilación reguladores, Serina -15 y Serina / Asparagina -14. [9]
Función
La expresión de ALC-2 ha demostrado ser un marcador útil de la distinción, el desarrollo y la diferenciación de las cámaras del músculo cardíaco . [10] [11] [12] [13] [14] La ALC-2 muestra un patrón distinto de la cadena ligera esencial auricular (ALC-1) durante la cardiogénesis. La expresión de ALC-2 en corazones murinos adultos es cardiaca específica durante los días embrionarios 8-16, y desde el día 12 en adelante está restringida a las aurículas , mostrando niveles muy bajos en la aorta e indetectables en los ventrículos , músculo esquelético , útero e hígado . Este patrón auricular ocurre antes de la tabicación . [15] Se ha demostrado que la expresión de ALC-2 se correlaciona con la expresión de la cadena pesada de alfa-miosina en las aurículas cardíacas de primates no humanos. [dieciséis]
ALC-2 y VLC-2 parecen funcionar en la estabilización de filamentos gruesos y la regulación de la contractilidad en el corazón de los vertebrados. [17] Los conocimientos funcionales sobre la función de ALC-2 provienen de estudios que emplean la transgénesis. Se realizó un estudio en el que se sobreexpresó la isoforma ventricular de la cadena ligera reguladora para reemplazar el ALC-2 en las aurículas cardíacas . Esta sustitución dio como resultado miocitos auriculares que se contraen y se relajan con más fuerza y rapidez, lo que da como resultado cardiomiocitos auriculares que se comportan como cardiomiocitos ventriculares . [18]
En modelos de enfermedad, la expresión de ALC-2 en algunos casos puede regularse negativamente y reemplazarse por la isoforma ventricular (VLC-2) . En ratas espontáneamente hipertensas , la expresión de ARNm de VLC-2 es tres veces mayor en las aurículas ; y este cambio precede a cualquier sobrecarga de presión detectable del corazón, lo que sugiere que este cambio es una adaptación funcional muy temprana a la hipertrofia cardíaca . [19] Además, en un modelo porcino de fibrilación auricular , la expresión de ARNm de VLC-2 mostró el mayor cambio, estando regulada al alza 9.4 veces y 7.3 veces en las aurículas izquierda y derecha , respectivamente. [20] En un modelo porcino de remodelación de la aurícula izquierda después de la regurgitación mitral , se demostró que VLC-2 estaba regulado al alza. [21]
La ALC-2 humana se fosforila en su extremo N-terminal en la Serina -15 mediante una quinasa de cadena ligera de miosina específica para el corazón ; [22] [23] ALC-2 tiene una serina en la posición 14, que es una asparagina en la isoforma ventricular que se muestra desamidada (produciendo así una carga negativa similar a la fosforilación ). Queda por determinar si la serina -14 de la ALC-2 humana también está fosforilada. El nivel de fosforilación endógena es alrededor del 30% del total de ALC-2. [24] La estimulación alfa (1) -adrenérgica por fenilefrina en las tiras del músculo auricular mostró un aumento del 80% en la coordenada de fosforilación de ALC-2 con una fuerza contráctil mejorada , que fue inhibida por la inhibición de la quinasa Rho y la quinasa de cadena ligera de miosina . [25] En un modelo canino de fibrilación auricular , la disminución de la contractilidad auricular se asoció con una disminución de la fosforilación de la proteína C de unión a la miosina y ALC-2 . [26] Además, se demostró que la respuesta de fuerza lenta inducida por el estiramiento en el músculo auricular humano está modulada por la fosforilación mejorada de ALC-2 por la quinasa de cadena ligera de miosina . [27]
Significación clínica
Los pacientes con miocardiopatía hipertrófica mostraron un aumento de la expresión de ALC-2 en todo el tejido cardíaco. [28] En los pacientes con enfermedad de la válvula mitral , cardiomiopatía isquémica , cardiomiopatía dilatada , cardiopatía coronaria y la sobrecarga inducida por presión hipertrofia cardiaca , ALC-2 ha demostrado ser reemplazado con VLC-2 en cardíacos aurículas ; en la miocardiopatía dilatada , este cambio fue concomitante con una mayor sensibilidad de las fibras auriculares al calcio . [29] [30]
En pacientes con comunicación interauricular congénita que llevan una mutación de sentido erróneo Ile 820 Asn en la cadena pesada de la miosina alfa , se demostró que se interrumpe la unión de ALC-2 a la cadena pesada de la miosina alfa . [31]
Interacciones
Se muestra que ALC-2 interactúa con:
- MYH6 [8] [31]
Referencias
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Otras lecturas
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