Mazindol (nombres de marca Mazanor , Sanorex ) es un fármaco estimulante que se utiliza como supresor del apetito . [1] Fue desarrollado por Sandoz-Wander en la década de 1960. [2]
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Mazanor, Sanorex |
AHFS / Drugs.com | Información detallada para el consumidor de Micromedex |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 93% |
Metabolismo | Hepático |
Vida media de eliminación | 10-13 horas |
Excreción | Renal |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Tarjeta de información ECHA | 100.040.764 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 16 H 13 Cl N 2 O |
Masa molar | 284,74 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidad | Mezcla racémica |
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(verificar) |
Usos médicos
El mazindol se usa en el tratamiento a corto plazo (es decir, unas pocas semanas) de la obesidad , en combinación con un régimen de reducción de peso basado en restricción calórica , ejercicio y modificación del comportamiento en personas con un índice de masa corporal superior a 30, o en aquellos con un índice de masa corporal de más de 27 en presencia de factores de riesgo como hipertensión , diabetes o hiperlipidemia . El mazindol no está disponible actualmente como un agente recetado comercializado y regulado por la FDA para el tratamiento de la obesidad.
Farmacología
El mazindol es una amina simpaticomimética , que es similar a la anfetamina . Estimula el sistema nervioso central , lo que aumenta la frecuencia cardíaca y la presión arterial y disminuye el apetito . Los anoreticos simpaticomiméticos (supresores del apetito) se utilizan en el tratamiento a corto plazo de la obesidad. Su efecto reductor del apetito tiende a disminuir después de algunas semanas de tratamiento. Debido a esto, estos medicamentos son útiles solo durante las primeras semanas de un programa de pérdida de peso.
Aunque no se conoce completamente el mecanismo de acción de los simpaticomiméticos en el tratamiento de la obesidad, estos medicamentos tienen efectos farmacológicos similares a los de las anfetaminas. Al igual que otros supresores del apetito simpaticomiméticos, se cree que el mazindol actúa como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina . Además, inhibe la recaptación de dopamina y serotonina . La dosis recomendada es de 2 mg por día durante 90 días en pacientes con sobrepeso de 40 kg o menos; 4 mg al día en pacientes con sobrepeso de más de 50 kg; dividido en dos dosis separadas por una ventana de 12 horas entre cada dosis de 2 mg.
Sobredosis
Los síntomas de una sobredosis de mazindol incluyen: inquietud , temblor , respiración rápida , confusión , alucinaciones , pánico , agresividad , náuseas , vómitos , diarrea , latidos cardíacos irregulares y convulsiones .
Química
Análogos
Al considerar la tabla QSAR adjunta , podemos hacer las observaciones aparentes: [3]
- La desoxilación del alcohol terciario en mazindol mejora la unión de DAT y SERT. El compuesto ahora se comporta como un SNDRI funcional en lugar de un inhibidor predominantemente de la recaptación de noradrenalina .
- La eliminación del átomo de p -cloro en mazindol significa que el compuesto ahora solo se comporta como un inhibidor de la recaptación de noradrenalina.
- Cambiar el tamaño del sistema de anillo de tipo imidazolina en mazindol al correspondiente homólogo de seis miembros aumenta la potencia del compuesto resultante en el DAT en aproximadamente diez veces.
![Mazindol analogs 2.svg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/70/Mazindol_analogs_2.svg/250px-Mazindol_analogs_2.svg.png)
norte | R | R ' | R " | hSERT | hNET | hDAT |
---|---|---|---|---|---|---|
1 | Cl | H | OH | 94 | 4.9 | 43 |
1 | Cl | H | H | 15 | 6,9 | 6.0 |
1 | H | H | OH | 2140 | 2.8 | 730 |
1 | -C4H4- | OH | 1.8 | 4.5 | 66 | |
2 | Cl | H | OH | 53 | 4.9 | 3,7 |
2 | OH | H | OH | 60 | 1,9 | 59,0 |
2 | OMe | H | OH | 94 | 4.1 | 30,4 |
2 | -OCH2O- | OH | 83 | 0,62 | 2.21 |
Para hacer el análogo de seis miembros (denominado homomazindol), simplemente se puede sustituir el 1,2-diaminoetano con el 1,3-diaminopropano. Es importante destacar que también se publicó otro procedimiento.
Dados los datos de la tabla anterior, uno también podría estar interesado en hacer el análogo de desoxi-mazindol. La síntesis para esto es fácil. Aunque el "mazindano" es relativamente estable en el aire, se oxida fácilmente a mazindol al entrar en contacto con las enzimas monoamino oxidasa presentes en el DAT.
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | R ′ | R ′ ′ | IC 50 (nM) (inhibición de la unión de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) (inhibición de la captación de [ 3 H] DA) | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|---|---|
( cocaína ) | 89,1 ± 8 | 208 ± 12 | 2.3 | ||||
(mazindol) | H | H | 4′-Cl | 8,1 ± 1,2 | 8,4 ± 1,3 | 1.0 | |
384a | H | H | H | 66,0 ± 8,9 | 124 ± 37 | 1,9 | |
384b | H | H | 4′-F | 13,3 ± 1,8 | 25,4 ± 2,7 | 1,9 | |
384c | H | 7-F | H | 29,7 ± 7,0 | 78 ± 46 | 2.6 | |
384d | H | H | 2′-Cl | 294 ± 6 | 770 ± 159 | 2.6 | |
384e | H | H | 3′-Cl | 4,3 ± 0,4 | 9,2 ± 5,3 | 2.1 | |
384f | CH 3 | H | 4′-Cl | 50,4 ± 5,5 | 106 ± 5,6 | 2.1 | |
384g | H | 6-Cl | H | 57,2 ± 8,3 | 58 ± 6,4 | 1.0 | |
384h | H | 7-Cl | H | 85,4 ± 14 | 55,17 | 0,6 | |
384i | H | 7-F | 4′-Cl | 6,5 ± 1,2 | 15 ± 9 | 2.3 | |
384j | H | 7-Cl | 4′-F | 52,8 ± 8,7 | 53 ± 18 | 1.0 | |
384k | H | H | 2 ′, 4′-Cl 2 | 76,5 ± 1,11 | 92 ± 19 | 1.2 | |
384l | H | H | 3 ′, 4′-Cl 2 | 2,5 ± 0,5 | 1,4 ± 1,6 | 0,6 | |
Los 384m | H | 7,8-Cl 2 | 4′-Cl | 13,6 ± 1,5 | |||
384n | H | H | 2′-Br | 1340 ± 179 | |||
384o | H | H | 4′-Br | 2,6 ± 1,5 | 8,6 ± 3,5 | 3.3 | |
384p | H | H | 4′-I | 17,2 ± 0,9 | 14 ± 6,4 | 0,8 |
Compuesto | Asignación alfanumérica de S. Singh (nombre) | R | R ′ | IC 50 (nM) (inhibición de la unión de [ 3 H] WIN 35428) | IC 50 (nM) (inhibición de la captación de [ 3 H] DA) | Captación / unión de selectividad |
---|---|---|---|---|---|---|
388a | H | H | 5,8 ± 1,6 | 18 ± 11 | 3.1 | |
388b | H | 2′-F | 23,2 ± 1,7 | 89 ± 2,8 | 3.8 | |
388c | H | 3′-F | 2,0 ± 0,02 | 3,1 ± 1,8 | 1,6 | |
388d | H | 4′-F | 3,2 ± 1,7 | 8,5 ± 4,9 | 0.4 | |
388e | H | 3′-Cl | 1,0 ± 0,2 | 1,3 ± 0,14 | 1.3 | |
388f | H | 4′-Cl | 1,7 ± 0,2 | 1,4 ± 0,35 | 0,8 | |
388g | CH 3 | 4′-Cl | 6,3 ± 4,5 | 1,7 ± 1,6 | 0,3 | |
389a | H | 5,9 ± 0,1 | 11 ± 3,2 | 2.0 | ||
389b | 4′-Cl | 1,5 ± 0,1 | 3,4 ± 2,3 | 2.3 | ||
389c | 3 ′, 4′-Cl 2 | 1,7 ± 0,1 | 0,26 ± 0,16 | 0,2 |
Ver también: SNDRI para el contexto.
Síntesis
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/3f/Mazindol_synthesis.svg/1000px-Mazindol_synthesis.svg.png)
La preparación comienza por reacción de un ácido benzoilbenzoico sustituido ( 1 ) con etilendiamina. El producto 3 puede racionalizarse como un aminal de la monoamida 2 inicialmente formada . A continuación, se somete a reducción con LiAlH4 y, sin aislamiento, oxidación con aire. La reducción procede probablemente a la mezcla de aminal / carbinolamina 4 ; Se esperaría que tal producto estuviera en equilibrio con el aminal alternativo 5 . Se esperaría que este último predominara debido a la mayor estabilidad de los aminas de aldehído sobre los correspondientes derivados de cetona. Aire oxidación del tetrahydroimidazole a la imidazolina retirará entonces 5 del equilibrio. Se obtiene así el agente anoréxico mazindol ( 6 ).
Investigar
A partir de 2016, el mazindol se estaba estudiando en ensayos clínicos para el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . [9]
Ver también
- Ciclazindol
- Setazindol
- Trazium
Referencias
- ^ Carruba MO, Zambotti F, Vicentini L, Picotti GB, Mantegazza P (1978). "Perfil bioquímico y farmacológico de un nuevo fármaco anoréxico: mazindol". Centavo. Mech. Drogas anoréxicas : 145–64.
- ^ a b US concedido 3597445 , Houlihan WJ, Eberle MK, "1H-Isoindole Intermediates", emitido el 3 de agosto de 1971, asignado a Sandoz AG
- ^ Houlihan WJ, Ahmad UF, Koletar J, Kelly L, Brand L, Kopajtic TA (septiembre de 2002). "Análogos de benzo y ciclohexanomazindol como inhibidores potenciales del sitio de unión de la cocaína en el transportador de dopamina". Revista de química medicinal . 45 (19): 4110–8. doi : 10.1021 / jm010301z . PMID 12213054 .Houlihan WJ, Kelly L, Pankuch J, Koletar J, Brand L, Janowsky A, Kopajtic TA (septiembre de 2002). "Análogos de mazindol como inhibidores potenciales del sitio de unión de la cocaína en el transportador de dopamina". Revista de química medicinal . 45 (19): 4097–109. doi : 10.1021 / jm010302r . PMID 12213053 .
- ^ a b Singh S (marzo de 2000). "Química, diseño y relación estructura-actividad de los antagonistas de la cocaína" (PDF) . Revisiones químicas . 100 (3): 925-1024. doi : 10.1021 / cr9700538 . PMID 11749256 .
- ^ Aeberli P, Eden P, Gogerty JH, Houlihan WJ, Penberthy C (febrero de 1975). "5-aril-2,3-dihidro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-oles. Una nueva clase de agentes anoréxicos". Revista de química medicinal . 18 (2): 177–82. doi : 10.1021 / jm00236a014 . PMID 804553 .
- ^ DE concedió 1814540 , Houlihan WJ, "Mejoras en o en relación con los derivados de imidazoisoindol", publicado el 3 de julio de 1969, asignado a Sandoz AG
- ^ DE concedido 1930488 , Houlihan WJ, Eberle MK, "Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung", emitido el 19 de marzo de 1970, asignado a Sandoz AG
- ^ EE. UU. Concedió 3763178 , Sulkowski TS, "Sales de adición de ácido midazolinil fenil carbonilo y compuestos relacionados", emitida el 2 de octubre de 1973, asignada a American Home Products
- ^ Mattingly GW, Anderson RH (diciembre de 2016). "Optimización de resultados en el tratamiento del TDAH: de objetivos clínicos a nuevos sistemas de entrega" . Espectros del SNC . 21 (S1): 45–59. doi : 10.1017 / S1092852916000808 . PMID 28044946 .
- ^ [4] ← Página # 1,012 (88ª página del artículo) Figura 57 & Página # 1,013 (89ª página del artículo) Tabla 51
- ^ [4] ← Página # 1,012 (página 88 del artículo) Figura 58 & Página # 1,014 (página 90 del artículo) Tabla 52