El poro de transición de la permeabilidad mitocondrial ( mPTP o MPTP ; también conocido como PTP , mTP o MTP ) es una proteína que se forma en la membrana interna de las mitocondrias bajo ciertas condiciones patológicas como una lesión cerebral traumática y un accidente cerebrovascular . La apertura permite aumentar la permeabilidad de las membranas mitocondriales a moléculas de menos de 1500 Dalton de peso molecular. Inducción del poro de transición de permeabilidad, transición de permeabilidad de la membrana mitocondrial (mPT o MPT ), puede conducir a inflamación mitocondrial y muerte celular por apoptosis o necrosis, dependiendo del entorno biológico particular. [1] [2]
Roles en patología
El MPTP fue descubierto originalmente por Haworth y Hunter [3] en 1979 y se ha encontrado que está involucrado en neurodegeneración , hepatotoxicidad por agentes relacionados con Reye, necrosis cardíaca y distrofias nerviosas y musculares, entre otros eventos deletéreos que inducen daño celular y muerte. [2] [4] [5] [6]
MPT es una de las principales causas de muerte celular en una variedad de condiciones. Por ejemplo, es clave en la muerte de las células neuronales en la excitotoxicidad , en la que la sobreactivación de los receptores de glutamato provoca una entrada excesiva de calcio en la célula . [7] [8] [9] MPT también parece jugar un papel clave en el daño causado por la isquemia , como ocurre en un ataque cardíaco y un derrame cerebral . [10] Sin embargo, la investigación ha demostrado que el poro de MPT permanece cerrado durante la isquemia, pero se abre una vez que los tejidos se reperfunden con sangre después del período isquémico, [11] desempeñando un papel en la lesión por reperfusión .
También se cree que el MPT es la base de la muerte celular inducida por el síndrome de Reye , ya que las sustancias químicas que pueden causar el síndrome, como el salicilato y el valproato , causan el MPT. [12] MPT también puede desempeñar un papel en la autofagia mitocondrial . [12] Las células expuestas a cantidades tóxicas de ionóforos de Ca 2+ también sufren MPT y muerte por necrosis. [12]
Estructura
Si bien la modulación MPT ha sido ampliamente estudiada, se sabe poco sobre su estructura [1] . Los experimentos iniciales de Szabó y Zoratti propusieron que el MPT puede comprender moléculas de canal aniónico dependiente del voltaje (VDAC). Sin embargo, se demostró que esta hipótesis era incorrecta ya que las mitocondrias VDAC - / - aún eran capaces de someterse a MPT. [13] [14] Otra hipótesis del grupo de Halestrap sugirió convincentemente que el MPT estaba formado por la membrana interna Adenine Nucleotide Translocase (ANT), pero la ablación genética de dicha proteína aún condujo a la aparición de MPT. [15] [16] Por lo tanto, los únicos componentes de MPTP identificados hasta ahora son el TSPO (anteriormente conocido como receptor periférico de benzodiazepinas) ubicado en la membrana externa mitocondrial y la ciclofilina- D en la matriz mitocondrial . [17] [18] Los ratones que carecen del gen de la ciclofilina-D se desarrollan normalmente, pero sus células no experimentan MPT sensible a ciclosporina A y son resistentes a la muerte necrótica por isquemia o sobrecarga de Ca 2+ o radicales libres. [19] Sin embargo, estas células mueren en respuesta a estímulos que matan a las células a través de la apoptosis, lo que sugiere que el MPT no controla la muerte celular por apoptosis. [19]
Bloqueadores de MPTP
Los agentes que bloquean transitoriamente MPT incluyen el inmune supresor ciclosporina A (CsA); N-metil-Val-4-ciclosporina A (MeValCsA), un derivado no inmunosupresor de CsA; otro agente no inmunosupresor, NIM811 , borato de 2-aminoetoxidifenilo (2-APB), ácido [20] bongkrekico y alisporivir (también conocido como Debio-025). TRO40303 es un bloqueador de MPT recién synthetitised desarrollado por Trophos empresa y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase I . [21]
Factores en la inducción de MPT
Varios factores aumentan la probabilidad de que se abra MPTP. En algunas mitocondrias, como las del sistema nervioso central , los niveles altos de Ca 2+ dentro de las mitocondrias pueden hacer que el poro de MPT se abra. [22] [23] Esto posiblemente se deba a que el Ca 2+ se une a los sitios de unión del Ca 2+ y los activa en el lado de la matriz del MPTP. [7] La inducción de MPT también se debe a la disipación de la diferencia de voltaje a través de la membrana mitocondrial interna (conocida como potencial transmembrana o Δψ). En neuronas y astrocitos, la contribución del potencial de membrana a la inducción de MPT es compleja, ver. [24] La presencia de radicales libres , otro resultado de concentraciones excesivas de calcio intracelular , también puede hacer que el poro de MPT se abra. [25]
Otros factores que aumentan la probabilidad de que se induzca el MPTP incluyen la presencia de ciertos ácidos grasos [26] y fosfato inorgánico. [27] Sin embargo, estos factores no pueden abrir el poro sin Ca 2+ , aunque en concentraciones suficientemente altas, el Ca 2+ solo puede inducir MPT. [28]
El estrés en el retículo endoplásmico puede ser un factor para desencadenar MPT. [29]
Las condiciones que hacen que el poro se cierre o permanezca cerrado incluyen condiciones ácidas , [30] altas concentraciones de ADP , [25] [31] altas concentraciones de ATP , [32] y altas concentraciones de NADH . Los cationes divalentes como Mg 2+ también inhiben MPT, porque pueden competir con Ca 2+ por los sitios de unión de Ca 2+ en la matriz y / o el lado citoplásmico de MPTP. [24]
Efectos
Múltiples estudios han encontrado que el MPT es un factor clave en el daño a las neuronas causado por la excitotoxicidad . [7] [8] [9]
La inducción de MPT, que aumenta la permeabilidad de la membrana mitocondrial, hace que las mitocondrias se despolaricen aún más, lo que significa que Δψ se elimina. Cuando se pierde Δψ, los protones y algunas moléculas pueden fluir a través de la membrana mitocondrial externa sin inhibiciones. [8] [9] La pérdida de Δψ interfiere con la producción de trifosfato de adenosina (ATP), la principal fuente de energía de la célula, porque las mitocondrias deben tener un gradiente electroquímico para proporcionar la fuerza impulsora para la producción de ATP.
En el daño celular resultante de afecciones como enfermedades neurodegenerativas y lesiones en la cabeza , la apertura del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial puede reducir en gran medida la producción de ATP y puede hacer que la ATP sintasa comience a hidrolizar , en lugar de producir, ATP. [33] Esto produce un déficit de energía en la celda, justo cuando más necesita ATP para alimentar la actividad de las bombas de iones , como el intercambiador de Na + / Ca 2+ , que debe activarse más que en condiciones normales para liberar la celda. de exceso de calcio.
La MPT también permite que el Ca 2+ salga de la mitocondria, lo que puede generar más estrés en las mitocondrias cercanas y puede activar proteasas nocivas dependientes del calcio como la calpaína .
También se producen especies reactivas de oxígeno (ROS) como resultado de la apertura del poro de MPT. MPT puede permitir que moléculas antioxidantes como el glutatión salgan de las mitocondrias, reduciendo la capacidad de los orgánulos para neutralizar ROS. Además, la cadena de transporte de electrones (ETC) puede producir más radicales libres debido a la pérdida de componentes del ETC, como el citocromo c , a través del MPTP. [34] La pérdida de los componentes de ETC puede conducir al escape de electrones de la cadena, que luego pueden reducir las moléculas y formar radicales libres.
El MPT hace que las mitocondrias se vuelvan permeables a moléculas de menos de 1,5 kDa que, una vez dentro, extraen agua aumentando la carga osmolar del orgánulo . [35] Este evento puede hacer que las mitocondrias se inflamen y puede causar la ruptura de la membrana externa, liberando el citocromo c . [35] El citocromo c puede, a su vez, hacer que la célula sufra apoptosis ("suicidarse") activando factores proapoptóticos. Otros investigadores sostienen que no es la ruptura de la membrana mitocondrial lo que conduce a la liberación del citocromo c , sino más bien otro mecanismo, como la translocación de la molécula a través de canales en la membrana externa, que no involucra al MPTP. [36]
Muchas investigaciones han encontrado que el destino de la célula después de un insulto depende de la extensión de MPT. Si el MPT ocurre solo en un grado leve, la célula puede recuperarse, mientras que si ocurre más puede sufrir apoptosis. Si ocurre en un grado aún mayor, es probable que la célula sufra muerte celular necrótica . [10]
Posible propósito evolutivo
Aunque el MPTP se ha estudiado principalmente en mitocondrias de origen mamífero, las mitocondrias de diversas especies también experimentan una transición similar. [37] Si bien su ocurrencia se puede detectar fácilmente, su propósito sigue siendo difícil de alcanzar. Algunos han especulado que la apertura regulada del poro de MPT puede minimizar la lesión celular al hacer que las mitocondrias productoras de ROS se sometan a una mitofagia selectiva dependiente de lisosomas durante las condiciones de inanición de nutrientes. [38] En condiciones patológicas o de estrés severo, la apertura del MPTP desencadenaría la muerte celular lesionada principalmente por necrosis. [39]
Existe controversia sobre la cuestión de si el MPTP puede existir en un estado inofensivo de "baja conductancia". Este estado de baja conductancia no induciría MPT [7] y permitiría que ciertas moléculas e iones atraviesen las membranas mitocondriales. El estado de baja conductancia puede permitir que pequeños iones como Ca 2+ abandonen las mitocondrias rápidamente, para ayudar en el ciclo del Ca 2+ en las células sanas. [31] [40] Si este es el caso, el MPT puede ser un efecto secundario dañino de la actividad anormal de un MPTP generalmente beneficioso.
Se ha detectado MPTP en mitocondrias de plantas, [41] levaduras, como Saccharomyces cerevisiae , [42] aves, como pintadas [43] y vertebrados primitivos como la lamprea del Báltico . [44] Si bien la transición de la permeabilidad es evidente en las mitocondrias de estas fuentes, su sensibilidad a sus moduladores clásicos puede diferir en comparación con las mitocondrias de mamíferos. Sin embargo, MPTP insensible a CsA puede activarse en mitocondrias de mamíferos dadas las condiciones experimentales apropiadas [45], lo que sugiere que este evento puede ser una característica conservada en todo el dominio eucariota. [46]
Ver también
- Crista
- Receptor de NMDA
- Antagonista del receptor de NMDA
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enlaces externos
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- mitocondrial + permeabilidad + transición + poro en los encabezados de temas médicos de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. (MeSH)