Las mitomicinas son una familia de productos naturales que contienen aziridina aislados de Streptomyces caespitosus o Streptomyces lavendulae . [1] [2] Se incluyen A mitomicina , mitomicina B , y C mitomicina . Cuando el nombre mitomicina aparece solo, generalmente se refiere a mitomicina C, su denominación común internacional . La mitomicina C se utiliza como medicamento para tratar diversos trastornos asociados con el crecimiento y la diseminación de las células.
Biosíntesis
En general, la biosíntesis de todas las mitomicinas se produce mediante la combinación de ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), D-glucosamina y carbamoil fosfato, para formar el núcleo de mitosano, seguido de pasos de adaptación específicos. [3] El intermedio clave, AHBA, es un precursor común de otros medicamentos contra el cáncer, como la rifamicina y la ansamicina.
Específicamente, la biosíntesis comienza con la adición de fosfoenolpiruvato (PEP) a eritrosa-4-fosfato (E4P) con una enzima aún no descubierta, que luego se amoniaca para dar ácido 4-amino-3-desoxi- D- arabino heptulosónico-7- fosfato (aminoDHAP). A continuación, la DHQ sintasa cataliza un cierre de anillo para dar 4-amino3-deshidroquinato (aminoDHQ), que luego se somete a una doble oxidación a través de la aminoDHQ deshidratasa para dar 4-amino-deshidroeshikimato (aminoDHS). El intermedio clave, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), se produce mediante la aromatización mediante AHBA sintasa.
Síntesis del intermedio clave, ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico.
El núcleo de mitosano se sintetiza como se muestra a continuación mediante la condensación de AHBA y D -glucosamina , aunque no se ha caracterizado ninguna enzima específica que medie esta transformación. Una vez que se ha producido esta condensación, el núcleo de mitosano se adapta mediante una variedad de enzimas. Tanto la secuencia como la identidad de estos pasos aún no se han determinado.
- Reducción completa de C-6 - Probablemente a través de la tetrahidrometanopterina (H4MPT) reductasa dependiente de F420 y H4MPT: CoM metiltransferasa
- Hidroxilación de C-5, C-7 (seguida de transaminación) y C-9a. - Probablemente a través de la citocromo P450 monooxigenasa o benzoato hidroxilasa
- O-metilación en C-9a: probablemente a través de la metiltransferasa dependiente de SAM
- Oxidación en C-5 y C8 - Desconocido
- Aminación intramolecular para formar aziridina - Desconocido
- Carbamoilación en C-10 - Carbamoil transferasa, con carbamoil fosfato (C4P) derivado de L-citrulina o L-arginina
Efectos biologicos
En la bacteria Legionella pneumophila , la mitomicina C induce la competencia para la transformación . [4] La transformación natural es un proceso de transferencia de ADN entre células y se considera una forma de interacción sexual bacteriana. En la mosca de la fruta Drosophila melanogaster , la exposición a mitomicina C aumenta la recombinación durante la meiosis, una etapa clave del ciclo sexual. [5] En la planta Arabidopsis thaliana , las cepas mutantes con defectos en los genes necesarios para la recombinación durante la meiosis y la mitosis son hipersensibles a la muerte por mitomicina C. [6]
Investigaciones y usos medicinales
Se ha demostrado que la mitomicina C tiene actividad contra las persistentes de la fase estacionaria causadas por Borrelia burgdorferi , un factor de la enfermedad de Lyme . [7] [8] La mitomicina C se usa para tratar los síntomas del cáncer de páncreas y de estómago , [9] y se encuentra en investigación clínica por su potencial para tratar las estenosis gastrointestinales , [10] cicatrización de heridas por cirugía de glaucoma , [11] láser excímero corneal cirugía [12] y dacriocistorrinostomía endoscópica . [13]
Referencias
- ^ Clokie, Martha RJ ; Kropinski, Andrew M. (Andrew Maitland Boleslaw) (2009). Bacteriófagos: métodos y protocolos . Prensa Humana. ISBN 9781603271646. OCLC 297169927 .
- ^ Danshiitsoodol N, de Pinho CA, Matoba Y, Kumagai T, Sugiyama M (2006). "La proteína de unión a mitomicina C (MMC) de microorganismos productores de MMC protege del efecto letal de la bleomicina: análisis cristalográfico para dilucidar el modo de unión del antibiótico a la proteína". J Mol Biol . 360 (2): 398–408. doi : 10.1016 / j.jmb.2006.05.017 . PMID 16756991 .
- ^ Mao Y .; Varoglu M .; Sherman DH (abril de 1999). "Caracterización molecular y análisis del grupo de genes biosintéticos para el antibiótico antitumoral mitomicina C de Streptomyces Iavendulae NRRL 2564" . Química y Biología . 6 (4): 251–263. doi : 10.1016 / S1074-5521 (99) 80040-4 . PMID 10099135 .
- ^ Charpentier X, Kay E, Schneider D, Shuman HA (marzo de 2011). "Los antibióticos y la radiación UV inducen la competencia para la transformación natural en Legionella pneumophila" . J. Bacteriol . 193 (5): 1114–21. doi : 10.1128 / JB.01146-10 . PMC 3067580 . PMID 21169481 .
- ^ Schewe MJ, Suzuki DT, Erasmus U (julio de 1971). "Los efectos genéticos de la mitomicina C en Drosophila melanogaster. II. Recombinación meiótica inducida". Mutat. Res . 12 (3): 269–79. doi : 10.1016 / 0027-5107 (71) 90015-7 . PMID 5563942 .
- ^ Bleuyard JY, Gallego ME, Savigny F, White CI (febrero de 2005). "Diferentes requisitos para los parálogos de Arabidopsis Rad51 en la reparación de la meiosis y el ADN" . Plant J . 41 (4): 533–45. doi : 10.1111 / j.1365-313X.2004.02318.x . PMID 15686518 .
- ^ Feng, Jie; Shi, Wanliang; Zhang, Shuo; Zhang, Ying (3 de junio de 2015). "Identificación de nuevos compuestos con alta actividad frente a Borrelia burgdorferi en fase estacionaria de la colección de compuestos del NCI" . Microbios e infecciones emergentes . 4 (5): e31. doi : 10.1038 / emi.2015.31 . PMC 5176177 . PMID 26954881 .
- ^ Sharma, Bijaya; Brown, otoño V .; Matluck, Nicole E .; Hu, Linden T .; Lewis, Kim (26 de mayo de 2015). "Borrelia burgdorferi, el agente causante de la enfermedad de Lyme, forma células persistentes tolerantes a fármacos" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 59 (8): AAC.00864–15. doi : 10.1128 / AAC.00864-15 . PMC 4505243 . PMID 26014929 .
- ^ "Mitomicina" . Drugs.com. 2017 . Consultado el 11 de noviembre de 2017 .
- ^ Rustagi, T; Aslanian, H. R; Laine, L (2015). "Tratamiento de las estenosis gastrointestinales refractarias con mitomicina C: una revisión sistemática". Revista de gastroenterología clínica . 49 (10): 837–47. doi : 10.1097 / MCG.0000000000000295 . PMID 25626632 . S2CID 5867992 .
- ^ Cabourne, E; Clarke, J. C; Schlottmann, P. G; Evans, J. R (2015). "Mitomicina C versus 5-fluorouracilo para la cicatrización de heridas en la cirugía de glaucoma" (PDF) . La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (11): CD006259. doi : 10.1002 / 14651858.CD006259.pub2 . PMID 26545176 .
- ^ Majmudar, Parag A; Forstot, S. Lance; Dennis, Richard F; Nirankari, Verinder S; Damiano, Richard E; Brenart, Robert; Epstein, Randy J (enero de 2000). "Mitomicina-C tópica para la fibrosis subepitelial después de la cirugía refractiva de la córnea". Oftalmología . 107 (1): 89–94. doi : 10.1016 / s0161-6420 (99) 00019-6 . ISSN 0161-6420 . PMID 10647725 .
- ^ Cheng, S. M; Feng, Y. F; Xu, L; Li, Y; Huang, J. H (2013). "Eficacia de la mitomicina C en dacriocistorrinostomía endoscópica: una revisión sistemática y metanálisis" . PLOS ONE . 8 (5): e62737. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 862737C . doi : 10.1371 / journal.pone.0062737 . PMC 3652813 . PMID 23675423 .