Las rifamicinas son un grupo de antibióticos que son sintetizados de forma natural por la bacteria Amycolatopsis rifamycinica o artificialmente. Son una subclase de la gran familia de ansamicinas . Las rifamicinas son particularmente eficaces contra las micobacterias y, por lo tanto, se utilizan para tratar la tuberculosis , la lepra y las infecciones por el complejo Mycobacterium avium (MAC).
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Aemcolo |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a619010 |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
Número CAS |
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PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 37 H 47 N O 12 |
Masa molar | 697,778 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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El grupo de la rifamicina incluye los fármacos rifamicina "clásicos" así como los derivados de la rifamicina rifampicina (o rifampicina), rifabutina , rifapentina , rifalazil y rifaximina . La rifamicina, vendida bajo el nombre comercial Aemcolo, está aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la diarrea del viajero en algunas circunstancias. [1] [2] [3]
Bacteria
Streptomyces mediterranei se aisló por primera vez en 1957 de una muestra de suelo recolectada cerca de la ciudad costera de St Raphael en el sur de Francia. El nombre fue originalmente dado por dos microbiólogos que trabajan con la compañía farmacéutica italiana Group Lepetit SpA en Milán , la italiana Grazia Beretta y Pinhas Margalith de Israel. [4]
En 1969, la bacteria pasó a llamarse Nocardia mediterranei cuando otro científico llamado Thiemann descubrió que tiene una pared celular típica de la especie Nocardia. Luego, en 1986, la bacteria fue rebautizada nuevamente como Amycolatopsis mediterranei , como la primera especie de un nuevo género, porque un científico llamado Lechevalier descubrió que la pared celular carece de ácido micólico y no puede ser infectada por los fagos Nocardia y Rhodococcus. Basado en secuencias de ARN ribosómico 16S , Bala et al. rebautizó la especie en 2004 como Amycolatopsis rifamycinica .
Primeras drogas
Las rifamicinas se aislaron por primera vez en 1957 de un cultivo de fermentación de Streptomyces mediterranei en el laboratorio de Gruppo Lepetit SpA en Milán por dos científicos llamados Piero Sensi y Maria Teresa Timbal, que trabajaban con el científico israelí Pinhas Margalith. Inicialmente, se descubrió una familia de antibióticos estrechamente relacionados denominados rifamicina A, B, C, D, E. El único componente de esta mezcla suficientemente estable para aislar en forma pura era la rifamicina B, que desafortunadamente era poco activa. Sin embargo, estudios posteriores mostraron que, si bien la rifamicina B era esencialmente inactiva, se oxidaba e hidrolizaba espontáneamente en soluciones acuosas para producir la rifamicina S altamente activa. clase para entrar en uso clínico como antibiótico intravenoso. Una modificación química adicional de la rifamicina SV produjo un análogo mejorado de la rifamida, que también se introdujo en la práctica clínica, pero se limitó de manera similar al uso intravenoso. Después de un extenso programa de modificación, finalmente se produjo rifampicina, que está disponible por vía oral y se ha convertido en un pilar de la terapia contra la tuberculosis [5].
Lepetit solicitó la protección de patente de la rifamicina B en el Reino Unido en agosto de 1958 y en los EE. UU. En marzo de 1959. La patente británica GB921045 se otorgó en marzo de 1963 y la patente de EE. UU. ayudó a vencer el problema de la tuberculosis farmacorresistente en la década de 1960.
Ensayos clínicos
Las rifamicinas se han utilizado para el tratamiento de muchas enfermedades, siendo la más importante la tuberculosis relacionada con el VIH. Una revisión sistemática de ensayos clínicos sobre regímenes alternativos para la prevención de la tuberculosis activa en personas VIH negativas con tuberculosis latente encontró que un régimen semanal de rifapentina con isoniazida bajo observación directa durante tres meses era tan eficaz como un régimen diario de autoadministración de isoniazida. durante nueve meses. Pero el régimen de rifapentina-isoniazida tuvo tasas más altas de finalización del tratamiento y tasas más bajas de hepatotoxicidad . Sin embargo, la tasa de eventos adversos que limitan el tratamiento fue mayor en el régimen de rifapentina-isoniazida. [6]
Las rifamicinas tienen un mecanismo de acción único, inhiben selectivamente la ARN polimerasa dependiente del ADN bacteriano y no muestran resistencia cruzada con otros antibióticos en uso clínico. Sin embargo, a pesar de su actividad contra bacterias resistentes a otros antibióticos , las propias rifamicinas sufren de una frecuencia de resistencia bastante alta. Debido a esto, la rifampicina y otras rifamicinas se usan típicamente en combinación con otros medicamentos antibacterianos. Esto se practica de forma rutinaria en la terapia de la tuberculosis y sirve para prevenir la formación de mutantes resistentes a cualquiera de los fármacos de la combinación. La rifampicina mata rápidamente las cepas de bacilos que se dividen rápidamente, así como las células "persistentes", que permanecen biológicamente inactivas durante largos períodos de tiempo que les permiten evadir la actividad antibiótica. [7] Además, la rifabutina y la rifapentina se han utilizado contra la tuberculosis adquirida en pacientes con VIH. Aunque la terapia contra la tuberculosis sigue siendo el uso más importante de rifampicina, un problema cada vez mayor con las infecciones bacterianas serias resistentes a múltiples fármacos ha llevado al uso de combinaciones de antibióticos que contienen rifampicina para tratarlas.
Mecanismo de acción
La actividad antibacteriana de las rifamicinas se basa en la inhibición de la síntesis de ARN dependiente de ADN bacteriano. [8] Esto se debe a la alta afinidad de las rifamicinas por la ARN polimerasa procariota . La selectividad de las rifamicinas depende del hecho de que tienen una afinidad muy pobre por la enzima análoga de mamífero. Los datos de la estructura cristalina del antibiótico unido a la ARN polimerasa indican que la rifamicina bloquea la síntesis provocando fuertes choques estéricos con el oligonucleótido en crecimiento (mecanismo de "oclusión estérica"). [9] [10] Si la rifamicina se une a la polimerasa después de que ha comenzado el proceso de extensión de la cadena, no se observa inhibición en la biosíntesis, consistente con un mecanismo de oclusión estérica. La resistencia de alto nivel de un solo paso a las rifamicinas se produce como resultado de un único cambio de aminoácido en la ARN polimerasa dependiente del ADN bacteriano.
Biosíntesis
La primera información sobre la biosíntesis de las rifamicinas provino de estudios que utilizaron el isótopo estable Carbono-13 y espectroscopía de RMN para establecer el origen del esqueleto de carbono. Estos estudios mostraron que la cadena ansa se deriva del acetato y propionato , al igual que otros antibióticos policétidos . Se demostró que el cromóforo naftalénico deriva de una unidad de propionato acoplada con un resto amino de siete carbonos de origen desconocido. El esquema general de biosíntesis comienza con la unidad inicial poco común, el ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico ( AHBA ), a través de la vía del policétido tipo I ( PKS I ) en la que la extensión de la cadena se realiza utilizando 2 unidades de acetato y 8 de propionato. [11] Se cree que el AHBA se originó a partir de la vía Shikimate , sin embargo, esto no se incorporó al mecanismo biosintético. Esto se debe a la observación de que 3 análogos de aminoácidos se convirtieron en AHBA en extractos libres de células de A. mediterranei . [12]
El grupo de rif es responsable de la biosíntesis de rifamicinas. Contiene genes rifG a rifN , que demostraron biosintetizar AHBA. [10] Se cree que RifK , rifL , rifM y rifN actúan como transaminasas para formar la kanosamina precursora de AHBA. [13] [14] "RifH" codifica la aminoDAHP sintasa que cataliza la condensación entre 1-desoxi-1-imino-d-eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato . [15] RifA a rifE codifican un módulo de policétido sintasa de tipo I, siendo el módulo de carga un péptido sintetasa no ribosómico . En total, rifA-E ensamblan un undecaketide lineal y son seguidos por rifF , que codifica una amida sintasa y hace que el undecaketide se libere y forme una estructura de macrolactama. Además, el grupo rif contiene varias proteínas reguladoras y genes glicosilantes que parecen ser silenciosos. Otros tipos de genes parecen realizar modificaciones post-sintasa del policétido original.
Derivados
Lepetit introdujo la rifampicina, una rifamicina activa por vía oral, alrededor de 1966. La rifabutina, un derivado de la rifamicina S, se inventó alrededor de 1975 y llegó al mercado estadounidense en 1993. Hoechst Marion Roussel (ahora parte de Aventis ) introdujo la rifapentina en 1999.
La rifaximina es una rifamicina oral comercializada en los EE. UU. Por Salix Pharmaceuticals que se absorbe mal en el intestino. Se ha utilizado para tratar la encefalopatía hepática y la diarrea del viajero .
Rifamicinas disponibles actualmente
- Rifampicina o rifampicina
- Rifabutina
- Rifapentina
- Rifaximina
Referencias
- ^ Lin, Shu-Wen; Lin, Chun-Jung; Yang, Jyh-Chin (agosto de 2017). "Rifamicina SV MMX para el tratamiento de la diarrea del viajero". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 18 (12): 1269-1277. doi : 10.1080 / 14656566.2017.1353079 . ISSN 1744-7666 . PMID 28697313 . S2CID 8853242 .
- ^ "La FDA aprueba un nuevo fármaco para tratar la diarrea del viajero" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) (Nota de prensa). 16 de noviembre de 2018 . Consultado el 19 de noviembre de 2018 .
- ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Aemcolo (rifamicina)" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA) . 21 de diciembre de 2018 . Consultado el 27 de diciembre de 2019 .
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Bibliografía
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- Bala S (2004). "Reclasificación de" Amycolatopsis mediterranei "DSM 46095 como" Amycolatopsis rifamycinica "sp. Nov" . Revista Internacional de Microbiología Sistemática y Evolutiva . 54 (4): 1145-1149. doi : 10.1099 / ijs.0.02901-0 . PMID 15280283 . - el periódico con el último cambio de nombre
enlaces externos
- "Rifamicina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.