La mielofibrosis primaria (PMF) es un cáncer de sangre de médula ósea poco común . [1] Está clasificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un tipo de neoplasia mieloproliferativa , un grupo de cánceres en los que hay crecimiento de células anormales en la médula ósea . Esto se asocia con mayor frecuencia con una mutación somática en los marcadores genéticos JAK2 , CALR o MPL . En la PMF, la médula ósea sana es reemplazada por tejido cicatricial ( fibrosis ), lo que resulta en una falta de producción de células sanguíneas normales. Los síntomas incluyen anemia, aumento de la infección y agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ).
Mielofibrosis primaria | |
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Otros nombres | PMF, PMF manifiesta, mielofibrosis |
Especialidad | Oncología y Hematología |
En 2016, la mielofibrosis primaria prefibrótica se clasificó formalmente como una afección distinta que progresa a una PMF manifiesta en muchos pacientes, siendo la principal diferencia diagnóstica el grado de fibrosis . [2]
Signos y síntomas
La característica principal de la mielofibrosis primaria es la fibrosis de la médula ósea, [3] pero a menudo se acompaña de:
- Plenitud abdominal relacionada con agrandamiento del bazo (esplenomegalia).
- Dolor de huesos
- Hematomas y sangrado fácil debido a un número inadecuado de plaquetas.
- Caquexia (pérdida de apetito, pérdida de peso y fatiga)
- Agrandamiento tanto del hígado como del bazo
- Fatiga
- Gota y niveles altos de ácido úrico.
- Mayor susceptibilidad a infecciones, como neumonía.
- Palidez y dificultad para respirar debido a la anemia
- En casos más raros, un volumen elevado de glóbulos rojos
- La mielofibrosis cutánea es una enfermedad cutánea poco frecuente caracterizada por nódulos dérmicos y subcutáneos . [4] : 746
Causas
Se desconoce la causa subyacente de la PMF ( enfermedad idiopática ). [5] Existe una asociación entre las mutaciones en el gen JAK2 , CALR o MPL y la mielofibrosis. [6] Aproximadamente el 90% de las personas con mielofibrosis tienen una de estas mutaciones y el 10% no porta ninguna de estas mutaciones. Estas mutaciones no son específicas de la mielofibrosis y están relacionadas con otras neoplasias mieloproliferativas, específicamente policitemia vera y trombocitemia esencial . [3]
La mutación V617F en la proteína JAK2 se encuentra en aproximadamente la mitad de los individuos con mielofibrosis primaria. [7] La mutación V617F es un cambio de valina a fenilalanina en la posición 617. Las Janus quinasas (JAK) son tirosina quinasas no receptoras esenciales para la activación de la señalización mediada por receptores de citocinas que carecen de actividad catalítica. Estos incluyen receptores para eritropoyetina , trombopoyetina , la mayoría de interleucinas e interferón . [7] Las mutaciones de JAK2 son importantes porque JAK2 desempeña un papel en el control de la producción de células sanguíneas a partir de células madre hematopoyéticas . La mutación V617F parece hacer que las células hematopoyéticas sean más sensibles a los factores de crecimiento que necesitan JAK2 para la transducción de señales , que incluyen eritropoyetina y trombopoyetina . [8]
El gen MPL codifica una proteína que actúa como receptor de trombopoyetina. Una mutación en ese gen, conocida como mutación W515, conduce a la producción de una proteína receptora de trombopoyetina anormal, lo que da como resultado la sobreproducción de megacariocitos anormales . Los megacariocitos anormales estimulan a otras células, los fibroblastos, para que produzcan colágeno en la médula ósea [9] mediante la secreción de PDGF y TGF-β1 . [10]
Mecanismo
La mielofibrosis es un trastorno neoplásico clonal de la hematopoyesis , la formación de componentes celulares de la sangre. Es uno de los trastornos mieloproliferativos , enfermedades de la médula ósea en las que se produce un exceso de células en algún momento. La producción de citocinas como el factor de crecimiento de fibroblastos por el clon de células hematopoyéticas anormales (particularmente por megacariocitos ) [11] conduce al reemplazo del tejido hematopoyético de la médula ósea por tejido conectivo a través de la fibrosis de colágeno . La disminución del tejido hematopoyético afecta la capacidad del paciente para generar nuevas células sanguíneas, lo que resulta en una pancitopenia progresiva , una escasez de todos los tipos de células sanguíneas. Sin embargo, la proliferación de fibroblastos y la deposición de colágeno es un fenómeno secundario, y los fibroblastos en sí mismos no forman parte del clon celular anormal. [ cita requerida ]
En la mielofibrosis primaria, se produce una cicatrización progresiva o fibrosis de la médula ósea, por las razones descritas anteriormente. El resultado es la hematopoyesis extramedular , es decir, la formación de células sanguíneas que se produce en sitios distintos de la médula ósea, ya que las células hematopoyéticas se ven obligadas a migrar a otras áreas, particularmente el hígado y el bazo . Esto provoca un agrandamiento de estos órganos. En el hígado, el tamaño anormal se llama hepatomegalia . El agrandamiento del bazo se llama esplenomegalia , que también contribuye a causar pancitopenia, particularmente trombocitopenia y anemia . Otra complicación de la hematopoyesis extramedular es la poiquilocitosis o la presencia de glóbulos rojos de forma anormal . [ cita requerida ]
La mielofibrosis puede ser una complicación tardía de otros trastornos mieloproliferativos, como la policitemia vera y, con menor frecuencia, la trombocitemia esencial . En estos casos, la mielofibrosis se produce como resultado de la evolución somática del clon anormal de células madre hematopoyéticas que causó el trastorno original. En algunos casos, el desarrollo de mielofibrosis después de estos trastornos puede acelerarse con el fármaco de quimioterapia oral hidroxiurea . [12]
Sitios de hematopoyesis
El sitio principal de hematopoyesis extramedular en la mielofibrosis es el bazo , que suele estar muy agrandado, a veces con un peso de hasta 4000 g. Como resultado del agrandamiento masivo del bazo , a menudo ocurren múltiples infartos subcapsulares en el bazo, lo que significa que debido a la interrupción del suministro de oxígeno al bazo ocurre la muerte parcial o completa del tejido. A nivel celular , el bazo contiene precursores de glóbulos rojos, precursores de granulocitos y megacariocitos , con los megacariocitos prominentes en su número y en sus extrañas formas. Se cree que los megacariocitos están involucrados en la causa de la fibrosis secundaria que se observa en esta afección, como se discutió anteriormente en "Mecanismo". A veces , se observa una actividad inusual de los glóbulos rojos , los glóbulos blancos o las plaquetas . El hígado suele estar moderadamente agrandado, con focos de hematopoyesis extramedular. Microscópicamente, los ganglios linfáticos también contienen focos de hematopoyesis, pero estos son insuficientes para causar agrandamiento. [ cita requerida ]
También hay informes de hematopoyesis en los pulmones . Estos casos están asociados con hipertensión en las arterias pulmonares . [13]
La médula ósea en un caso típico es hipercelular y difusamente fibrótica . Tanto en la etapa temprana como tardía de la enfermedad, los megacariocitos suelen ser prominentes y suelen ser displásicos .
Diagnóstico
Desde el punto de vista epidemiológico , el trastorno generalmente se desarrolla lentamente y se observa principalmente en personas mayores de 50 años. [14]
El diagnóstico se realiza sobre la base de una biopsia de médula ósea . El grado 2 o 3 de fibrosis define la PMF manifiesta, mientras que el grado 0 o 1 define la mielofibrosis primaria prefibrótica .
Un examen físico del abdomen puede revelar ampliación de la bazo , el hígado , o ambos . [3]
Los análisis de sangre también se utilizan en el diagnóstico. La mielofibrosis primaria puede comenzar con un cuadro sanguíneo similar al que se encuentra en la policitemia vera o la leucemia mieloide crónica. La mayoría de las personas con mielofibrosis tienen anemia de moderada a grave. Finalmente , se desarrolla trombocitopenia , una disminución de las plaquetas sanguíneas . Cuando se observa a través de un microscopio, un frotis de sangre aparecerá marcadamente anormal, con presentación de pancitopenia , que es una reducción en la cantidad de todos los tipos de glóbulos : glóbulos rojos , glóbulos blancos y plaquetas. Los glóbulos rojos pueden mostrar anomalías que incluyen formas extrañas , como células en forma de lágrima , y pueden aparecer precursores de glóbulos rojos nucleados en el frotis de sangre (reacción leucoeritroblástica). Normalmente, los glóbulos rojos maduros en adultos no tienen un núcleo celular, y la presencia de glóbulos rojos nucleados sugiere que se están liberando células inmaduras en el torrente sanguíneo en respuesta a una demanda muy alta de la médula ósea para producir nuevos glóbulos rojos. . También se observan glóbulos blancos y plaquetas inmaduros ( megacariocitos grandes ) en las muestras de sangre y aumentan los recuentos de basófilos . Cuando en una etapa avanzada de la progresión de la enfermedad se intenta tomar una muestra de médula ósea por aspiración , puede resultar en una punción seca, lo que significa que donde la aguja normalmente puede succionar una muestra de médula ósea semilíquida, no produce ninguna muestra. porque la médula ha sido reemplazada por fibras de colágeno. Una biopsia de médula ósea revelará fibrosis de colágeno , reemplazando la médula que normalmente ocuparía el espacio. [ cita requerida ]
Tratamiento
El único tratamiento curativo conocido es el trasplante alogénico de células madre , pero este enfoque implica riesgos importantes. [15] Otras opciones de tratamiento son en gran medida de apoyo y no alteran el curso del trastorno (con la posible excepción del ruxolitinib , como se analiza a continuación). [16] Estas opciones pueden incluir ácido fólico regular , [17] alopurinol [18] o transfusiones de sangre . [19] La dexametasona , el interferón alfa y la hidroxiurea (también conocida como hidroxicarbamida) pueden influir. [20] [21] [22]
Se pueden usar lenalidomida y talidomida en su tratamiento, aunque la neuropatía periférica es un efecto secundario problemático común. [22]
También es posible que se requieran transfusiones de sangre frecuentes . [19] Si el paciente es diabético y está tomando una sulfonilurea , esta debe suspenderse periódicamente para descartar trombocitopenia inducida por fármacos . [ cita requerida ]
En ocasiones, la esplenectomía se considera una opción de tratamiento para pacientes con mielofibrosis en quienes la esplenomegalia masiva contribuye a la anemia debido al hiperesplenismo , en particular si tienen una gran necesidad de transfusiones de sangre . Sin embargo, la esplenectomía en presencia de esplenomegalia masiva es un procedimiento de alto riesgo, con un riesgo de mortalidad de hasta el 3% en algunos estudios. [23]
En noviembre de 2011, la FDA aprobó el ruxolitinib (Jakafi) como tratamiento para la mielofibrosis de riesgo intermedio o alto. [24] [25] El ruxolitinib actúa como inhibidor de JAK 1 y 2. El New England Journal of Medicine (NEJM) publicó los resultados de dos estudios de fase III de ruxolitinib. Estos datos mostraron que el tratamiento redujo significativamente el volumen del bazo, mejoró los síntomas de mielofibrosis y se asoció con tasas de supervivencia general mucho mejores en comparación con el placebo. [26] [27] Sin embargo, recientemente se ha cuestionado el efecto beneficioso del ruxolitinib sobre la supervivencia. [28]
En agosto de 2019, la FDA aprobó el fedratinib como tratamiento para adultos con mielofibrosis (MF) primaria o secundaria (pospolicitemia vera o trombocitemia posesencial) de riesgo intermedio-2 o alto. [29]
Historia
La mielofibrosis fue descrita por primera vez en 1879 por Gustav Heuck . [30] [31] Los epónimos de la enfermedad son enfermedad de Heuck-Assmann o Enfermedad de Assmann, para Herbert Assmann , [32] quien publicó una descripción bajo el término "osteosclerosis" en 1907. [33]
William Dameshek lo caracterizó como una enfermedad mieloproliferativa en 1951 . [34] [35]
La enfermedad también se conocía como mielofibrosis con metaplasia mieloide y metaplasia mieloide agnogénica [36] La Organización Mundial de la Salud utilizó el nombre mielofibrosis idiopática crónica hasta 2008, cuando adoptó el nombre de mielofibrosis primaria .
En 2016, la OMS revisó su clasificación de neoplasias mieloproliferativas para definir la mielofibrosis primaria prefibrótica como una entidad clínica distinta de la PMF manifiesta. [2]
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