Nelfinavir ( NFV ; nombre comercial Viracept ) es un fármaco antirretroviral que se utiliza en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El nelfinavir pertenece a la clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la proteasa (IP) y, al igual que otros IP, casi siempre se usa en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. Se ha demostrado que el nelfinavir trata el coronavirus del SARS y se está probando para tratar el COVID-19.
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Viracept |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a697034 |
Datos de licencia |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | Incierto; aumenta cuando se toma con alimentos [1] |
Enlace proteico | > 98% |
Metabolismo | Hígado por CYP, incluidos CYP3A4 y CYP2C19 |
Vida media de eliminación | 3,5–5 horas |
Excreción | heces (87%), orina (1-2%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
NIAID ChemDB | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 32 H 45 N 3 O 4 S |
Masa molar | 567,79 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 349,94 ° C (661,89 ° F) |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
El nelfinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1 del virus de la inmunodeficiencia humana biodisponible por vía oral (Ki = 2 nM) y se prescribe ampliamente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH para el tratamiento de la infección por el VIH. [2]
Fue patentado en 1992 y aprobado para uso médico en 1997. [3]
Toxicidad
Los efectos secundarios comunes (> 1%) incluyen resistencia a la insulina , hiperglucemia y lipodistrofia . [4]
El nelfinavir puede producir una variedad de efectos secundarios adversos. Son frecuentes la flatulencia, la diarrea o el dolor abdominal (es decir, lo experimentan más de uno de cada cien pacientes). La fatiga, la micción, el sarpullido , las úlceras bucales o la hepatitis son efectos menos frecuentes (experimentados por uno de cada mil a uno de cada cien pacientes). Pueden producirse nefrolitiasis , artralgia , leucopenia , pancreatitis o reacciones alérgicas , pero son raras (menos de uno de cada mil pacientes).
Otra bioactividad
Antivírico
El nelfinavir inhibe la maduración y la exportación del virus del herpes simple 1 [5] y del sarcoma de Kaposi. [6]
Posible actividad anticancerígena
Desde 2009, el nelfinavir se ha investigado para su posible uso como agente anticanceroso. [7] Cuando se aplica a células cancerosas en cultivo ( in vitro ), puede inhibir el crecimiento de una variedad de tipos de cáncer y puede desencadenar la muerte celular ( apoptosis ). [8] Cuando se administró nelfinavir a ratones de laboratorio con tumores de la próstata o del cerebro, pudo suprimir el crecimiento tumoral en estos animales. [9] [10] A nivel celular, el nelfinavir ejerce múltiples efectos para inhibir el crecimiento del cáncer; los dos principales parecen ser la inhibición de la vía de señalización de Akt / PKB y la activación del estrés del retículo endoplásmico con la subsiguiente respuesta de proteína desplegada . [11]
En los Estados Unidos, se están realizando (o se han completado) unas tres docenas de ensayos clínicos para determinar si el nelfinavir es eficaz como agente terapéutico contra el cáncer en humanos. [12] En algunos de estos ensayos, el nelfinavir se usa solo en forma de monoterapia, mientras que en otros se combina con otros modos de terapia contra el cáncer, como agentes quimioterapéuticos bien establecidos o radioterapia .
A abril de 2016[actualizar], no se registran ensayos de cáncer de fase 3. [13]
Actividad anti-virulencia
Se ha descubierto que el nelfinavir y los derivados simples inhiben la producción del factor de virulencia estreptolisina S , una citolisina producida por el patógeno humano Streptococcus pyogenes . [14] El nelfinavir y estas moléculas relacionadas no mostraron actividad antibiótica detectable , pero también inhibieron la producción de otras moléculas biológicamente activas, incluida la plantazolicina (antibiótico), listeriolisina S (citolisina) y clostridiolisina S (citolisina), por otras bacterias . [14]
Interacciones
El perfil de interacción del nelfinavir es similar al de otros inhibidores de la proteasa . La mayoría de las interacciones ocurren a nivel de las isoenzimas 3A4 y CYP2C19 del citocromo P450 , por las cuales se metaboliza nelfinavir.
Farmacología
El nelfinavir debe tomarse con alimentos. Tomar el medicamento con alimentos disminuye el riesgo de diarrea como efecto secundario.
Mecanismo de acción
El nelfinavir es un inhibidor de la proteasa : inhibe las proteasas del VIH-1 y del VIH-2. La proteasa del VIH es una aspartato proteasa que divide las moléculas de proteína viral en fragmentos más pequeños, y es vital tanto para la replicación del virus dentro de la célula como para la liberación de partículas virales maduras de una célula infectada. El nelfinavir es un inhibidor competitivo [4] (2 nM) que está diseñado para unirse fuertemente y no se escinde debido a la presencia de un grupo hidroxilo en contraposición a un grupo ceto en el imitador del residuo de aminoácido medio, que de otra manera sería S fenilcisteína. Todos los inhibidores de proteasa se unen a la proteasa, el modo preciso de unión determina cómo la molécula inhibe la proteasa. La forma en que Nelfinavir se une a la enzima puede ser lo suficientemente única como para reducir la resistencia cruzada [ aclaración necesaria ] entre ésta y otros IP. Además, no todos los IP inhiben las proteasas del VIH-1 y del VIH-2.
Historia
El nelfinavir fue desarrollado por Agouron Pharmaceuticals como parte de una empresa conjunta con Eli Lilly and Company. [15] Agouron Pharmaceuticals fue adquirida por Warner Lambert en 1999 y ahora es una subsidiaria de Pfizer. Es comercializado en Europa por Hoffman-La Roche y en otros lugares por ViiV Healthcare .
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) lo aprobó para uso terapéutico el 14 de marzo de 1997, [ cita requerida ] por lo que es el duodécimo [ cita requerida ] antirretroviral aprobado. El producto inicial lanzado demostró ser el mayor [ cita requerida ] "lanzamiento biotecnológico" en la historia de la industria farmacéutica, logrando ventas en el primer año completo que superaron los US $ 335 millones. [ cita requerida ] La patente de Agouron sobre el medicamento expiró en 2014.
El 6 de junio de 2007, tanto los productos Medicamento y Asistencia Sanitaria de la entidad reguladora y la Agencia Europea de Medicamentos [16] poner una alerta solicitando la retirada de cualquiera de los fármacos en la circulación, debido a que algunos lotes pueden haber sido contaminados con productos químicos potencialmente cancerígenos .
Síntesis
Ver también
- Cremophor EL
- aceite de castor
- Saquinavir (mismo núcleo de perhidroisoquinolina).
Referencias
- ^ "Tabletas de viracept (mesilato de nelfinavir) y polvo oral, para uso oral. Información de prescripción completa" (PDF) . ViiV Healthcare Company. Research Triangle Park, NC 27709 . Consultado el 23 de noviembre de 2015 .
- ^ Zhang KE, Wu E, Patick AK y col. (Abril de 2001). "Metabolitos circulantes del inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana nelfinavir en humanos: identificación estructural, niveles en plasma y actividades antivirales" . Antimicrob. Agentes Chemother . 45 (4): 1086–93. doi : 10.1128 / AAC.45.4.1086-1093.2001 . PMC 90428 . PMID 11257019 .
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- ^ Vieira, Jeffrey; Lagunoff, Michael; Casper, Corey; Corey, Lawrence; Geballe, Adam P .; Gray, Matthew; Gachelet, Eliora; Ikoma, Minako; Carlsson, Jacquelyn; Gantt, Soren (1 de junio de 2011). "El inhibidor de la proteasa del VIH Nelfinavir inhibe la replicación del virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi in vitro" . Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 55 (6): 2696–2703. doi : 10.1128 / AAC.01295-10 . PMC 3101462 . PMID 21402841 : a través de aac.asm.org.
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- ^ Comunicado de prensa de la Agencia Europea de Medicamentos sobre posible contaminación por mesilato de etilo genotóxico
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Otras lecturas
- Pai, VB; Nahata, MC (marzo de 1999). "Mesilato de nelfinavir: un inhibidor de la proteasa". Los anales de la farmacoterapia . 33 (3): 325–39. doi : 10.1345 / aph.18089 . PMID 10200859 . S2CID 24066955 .
- Bardsley-Elliot, A; Plosker, GL (marzo de 2000). "Nelfinavir: una actualización sobre su uso en la infección por VIH". Drogas . 59 (3): 581–620. doi : 10.2165 / 00003495-200059030-00014 . PMID 10776836 .
enlaces externos
- "Nelfinavir" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.