Nosiheptide se clasifica, junto con varios otros, como un tiopéptido de la serie e caracterizado por un heterociclo de 6 miembros que contiene nitrógeno en una forma 2,3,5,6 sustituida central para múltiples azoles (o azolinas) y deshidroaminoácidos junto con un macrocíclico. centro. Nosiheptide se construye únicamente a partir de aminoácidos proteinogénicos y tiene origen ribosómico , lo que lo convierte en un miembro de la familia de productos naturales de péptidos sintetizados ribosómicamente y modificados postraduccionalmente . [1] [2] [4] [5] Los tiopéptidos como el nosiheptido tienen una potente actividad contra varios patógenos bacterianos , principalmentegram positivos , incluidos Staphylococcus aureus resistente a meticilina , Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y enterococos resistentes a vancomicina . [2] [6]
Nosiheptide consta de 5 anillos de tiazol , un resto piridina central tetrasustituido y un macrociclo bicíclico , que incluye un aminoácido modificado (del triptófano ) externo al péptido inicial traducido del gen que lo codifica. [1] [2] [3] [4] [5] [7] Se utiliza como aditivo alimentario en el crecimiento de aves y cerdos para promover el crecimiento y la salud en general, aunque no se ha aplicado en medicamentos humanos debido a baja solubilidad en agua y mala reabsorción del tracto gastrointestinal . [3] [5] Nosiheptide y otros mecanismos de acción de tiopéptidosproviene de la unión estrecha de la subunidad ribosómica 50S e inhibe las actividades de los factores de elongación, lo que evita la síntesis de proteínas . [3] [8]
Se demostró que todos los restos de la estructura peptidil de nosiheptide se originan exclusivamente a partir de aminoácidos proteinogénicos. Los motivos estructurales incluyen deshidroaminoácidos de los residuos de serina o treonina sometidos a anti- eliminación de agua, tiazoles de residuos de cisteína con ciclodeshidratación seguida de desoxigenación y la hidroxipiridina central producida por ciclación entre dos ácidos deshidroalanina con incorporación de un grupo carbonilo adyacente. [2]
La biosíntesis de nosiheptídicos comienza con la traducción de un péptido precursor de 50 aminoácidos que consiste en un péptido líder de 37 aminoácidos fusionado a un péptido estructural de 13 aminoácidos (SCTTCECCCSCSS), haciendo coincidir la cadena principal de nosiheptídicos además del residuo de serina C-terminal que se escinde parcialmente en maduración del producto final. [2] [4] [7] A continuación, se producen ciclizaciones entre 5 de los residuos de cisteína en la secuencia estructural y el carbonilo anterior en el aminoácido adyacente para formar anillos de tiazol después de la oxidación. [4] [6]Luego, varios residuos de aminoácidos se someten a eliminación de agua para producir deshidroaminoácidos, y el primer macrociclo se construye mediante la ciclación de dos de estos residuos de deshidroaminoácidos. Esta ciclación incluye una reacción tipo Diels-Alder , deshidratación y eliminación del péptido líder. [1] [4] A continuación, se liga un resto de ácido indólico modificado a partir de L-triptófano al resto de cisteína no modificado a través de un enlace tioéster . Después de la metilación y oxidación del indol, el segundo macrociclo se forma por reacción del grupo hidroxilo indol con el grupo carboxilo libre del residuo glutamato cercano . El péptido bicíclico ahora fusionado sufre varias oxidaciones y escisión parcial del C-terminalresiduo de deshidroalanina para dar el nosiheptido maduro. [2] [9]
La traducción y modificación del péptido precursor se realiza mediante varias enzimas codificadas en un grupo de genes localizados que contiene 14 genes estructurales y 1 gen regulador. [2] Uno de estos genes codifica el péptido y los otros son responsables de las modificaciones postraduccionales.