El receptor nuclear 4A2 ( NR4A2 ) (subfamilia 4 del receptor nuclear miembro 2 del grupo A) también conocido como proteína relacionada con el receptor nuclear 1 ( NURR1 ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen NR4A2 . [5] NR4A2 es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción intracelulares .
NR4A2 |
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![Proteína NR4A2 PDB 1cit.png](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) |
Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1OVL |
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Identificadores |
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Alias | NR4A2 , HZF-3, NOT, NURR1, RNR1, TINUR, subfamilia de receptores nucleares 4 miembro del grupo A 2 |
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Identificaciones externas | OMIM : 601828 MGI : 1352456 HomoloGene : 4509 GeneCards : NR4A2 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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![Cromosoma 2 (humano)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 2 (humano) [1] |
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| Banda | 2q24.1 | Comienzo | 156,324,437 pb [1] |
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Final | 156,342,348 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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![Cromosoma 2 (ratón)](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7) | Chr. | Cromosoma 2 (ratón) [2] |
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| Banda | 2 C1.1 | 2 31,66 cm | Comienzo | 57,106,830 pb [2] |
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Final | 57.124.003 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • retinoide X unión al receptor • actividad homodimerización proteína • específica de la secuencia de ADN de unión • beta-catenina de unión • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 ADN vinculante actividad del activador de la transcripción, la ARN polimerasa II -específico • Actividad del receptor de hormonas esteroides • RNA polimerasa II Región reguladora de la transcripción Unión de ADN específica de la secuencia • GO: 0001948 Unión a proteínas • Unión al receptor de glucocorticoides • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 Factor de transcripción de unión al ADN actividad • zinc ion de unión • unión de iones metálicos • unión a ADN • actividad heterodimerización proteína • GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051 actividad del receptor nuclear • GO: 0000980 ARN polimerasa región de unión a ADN específica de secuencia II cis-regulador • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 Actividad del factor de transcripción de unión al ADN, específico de la ARN polimerasa II
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Componente celular | • citoplasma • núcleo • nucleoplasma • mota nuclear • complejo regulador de la transcripción
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Proceso biológico | • diferenciación de neuronas dopaminérgicas • respuesta celular al estrés oxidativo • respuesta a la hipoxia • respuesta a la anfetamina • desarrollo del sistema nervioso • maduración de neuronas • vía de señalización mediada por hormonas esteroides • proyección del sistema nervioso central axonogénesis de neuronas • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • sistema nervioso central diferenciación neuronal • regulación negativa de la vía de señalización apoptótica • respuesta celular al estímulo de la hormona liberadora de corticotropina • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • regulación del intercambio gaseoso respiratorio • regulación del proceso metabólico de la dopamina • comportamiento locomotor adulto • regulación de la expresión génica • habénula desarrollo • GO: 0048554 regulación positiva de la actividad catalítica • diferenciación de las células grasas • desarrollo post-embrionario • proceso biosintético de la dopamina • inicio de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • regulación negativa del proceso apoptótico neuronal • vía de señalización Wnt canónica • g síndrome de adaptación general • diferenciación neuronal • transducción de señales • proceso metabólico de la dopamina • transcripción, plantilla de ADN • vía de señalización del receptor intracelular • migración de neuronas • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación positiva de la transcripción por la ARN polimerasa II • respuesta celular a extracelular estímulo • diferenciación de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo • expresión génica • transcripción por ARN polimerasa II
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_006186 NM_173171 NM_173172 NM_173173 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_006177 NP_775265 NP_006177.1 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 2: 156,32 - 156,34 Mb | Crónicas 2: 57,11 - 57,12 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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NR4A2 juega un papel clave en el mantenimiento del sistema dopaminérgico del cerebro. [6] Las mutaciones en este gen se han asociado con trastornos relacionados con la disfunción dopaminérgica, incluida la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia . La mala regulación de este gen puede estar asociada con la artritis reumatoide . Se han identificado cuatro variantes de transcripción que codifican cuatro isoformas distintas para este gen. Pueden existir variantes de empalme alternativas adicionales, pero no se ha determinado su naturaleza de longitud completa. [7]
Se cree que esta proteína es fundamental para el desarrollo del fenotipo de la dopamina en el mesencéfalo, ya que los ratones sin NR4A2 carecen de la expresión de este fenotipo. Esto se confirma aún más mediante estudios que muestran que cuando se fuerza la expresión de NR4A2 en células precursoras vírgenes, hay una expresión génica completa del fenotipo de la dopamina. [8]
Si bien NR4A2 es una proteína clave, existen otros factores necesarios, ya que la investigación muestra que la expresión exclusiva de NR4A2 no estimula la expresión de este gen fenotípico. Uno de estos factores sugeridos es el factor de transcripción de hélice alada 2 (Foxa2). Los estudios han encontrado que estos dos factores están dentro de la misma región de desarrollo de neuronas dopaminérgicas, ambos factores estaban presentes para tener expresión para el fenotipo de dopamina. [8]
Se han realizado investigaciones sobre el papel de NR4A2 en la inflamación y pueden proporcionar información importante en el tratamiento de los trastornos causados por la enfermedad de las neuronas dopaminérgicas. La inflamación en el SNC puede resultar de la microglía activada (análogos de macrófagos para el sistema nervioso central) y otros factores proinflamatorios, como el lipopolisacárido bacteriano (LPS). El LPS se une a los receptores tipo toll (TLR), que inducen la expresión de genes inflamatorios al promover factores de transcripción dependientes de señales. Para determinar qué células son dopaminérgicas, los experimentos midieron la enzima tirosina hidroxilasa (TH), que es necesaria para la síntesis de dopamina. Se ha demostrado que NR4A2 protege a las neuronas dopaminérgicas de la inflamación inducida por LPS, al reducir la expresión de genes inflamatorios en microglia y astrocitos. Cuando se expresó una horquilla corta para NR4A2 en microglia y astrocitos, estas células produjeron mediadores inflamatorios, como TNFa, NO sintasa e IL-1β, lo que respalda la conclusión de que la reducción de NR4A2 promueve la inflamación y conduce a la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas. NR4A2 interactúa con el complejo del factor de transcripción NF-κB-p65 en los promotores de genes inflamatorios. Sin embargo, NR4A2 depende de otros factores para poder participar en estas interacciones. NR4A2 debe sumoilarse y su factor corregulador, la glucógeno sintasa quinasa 3, debe fosforilarse para que se produzcan estas interacciones. NR4A2 sumado recluta CoREST, un complejo compuesto por varias proteínas que ensambla enzimas modificadoras de la cromatina. El complejo NR4A2 / CoREST inhibe la transcripción de genes inflamatorios. [9]
Una investigación llevó a cabo una investigación sobre la estructura y descubrió que NR4A2 no contiene una cavidad de unión al ligando, sino un parche lleno de cadenas laterales hidrófobas. Los residuos de aminoácidos no polares de los correguladores de NR4A2, SMRT y NCoR, se unen a este parche hidrófobo. El análisis de la estructura terciaria ha demostrado que la superficie de unión del dominio de unión al ligando se encuentra en las ranuras de las hélices alfa 11ª y 12ª. Este estudio también encontró componentes estructurales esenciales de este parche hidrófobo, que son los tres residuos de aminoácidos, F574, F592, L593; la mutación de cualquiera de estos tres inhibe la actividad de LBD. [10]
NR4A2 induce la expresión de tirosina hidroxilasa (TH), que finalmente conduce a la diferenciación en neuronas dopaminérgicas. Se ha demostrado que NR4A2 induce la diferenciación en células precursoras del SNC in vitro, pero requieren factores adicionales para alcanzar la madurez completa y la diferenciación dopaminérgica. [11] Por lo tanto, la modulación de NR4A2 puede ser prometedora para la generación de neuronas dopaminérgicas para la investigación de la enfermedad de Parkinson, sin embargo, la implantación de estas células inducidas como tratamientos terapéuticos ha tenido resultados limitados.
Los estudios han demostrado que los ratones knockout heterocigotos para el gen NR4A2 muestran una reducción de la liberación de dopamina. Inicialmente, esto se compensó con una disminución en la tasa de recaptación de dopamina; sin embargo, con el tiempo esta recaptación no pudo compensar la cantidad reducida de dopamina liberada. Junto con la pérdida de neuronas receptoras de dopamina, esto puede provocar la aparición de síntomas de la enfermedad de Parkinson. [12]
Se ha demostrado que NR4A2 interactúa con:
- Beta-catenina , [13]
- Homeobox 3 de la hipófisis , [14]
- Receptor de ácido retinoico alfa , [15] y
- Receptor beta del ácido retinoico . [15]