El metabolismo de los ácidos nucleicos es el proceso mediante el cual los ácidos nucleicos ( ADN y ARN ) se sintetizan y degradan. Los ácidos nucleicos son los polímeros de nucleótidos . La síntesis de nucleótidos es un mecanismo anabólico que generalmente involucra la reacción química de fosfato , azúcar pentosa y una base nitrogenada . La destrucción del ácido nucleico es una reacción catabólica . Además, se pueden recuperar partes de los nucleótidos o nucleobases para recrear nuevos nucleótidos. Tanto las reacciones de síntesis como las de degradación requieren enzimas.para facilitar el evento. Los defectos o deficiencias en estas enzimas pueden provocar una variedad de enfermedades. [1]
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Síntesis de ácidos nucleicos.
Los nucleótidos se pueden separar en purinas y pirimidinas . En los animales multicelulares más complejos, ambos se producen principalmente en el hígado. Ambos contienen un azúcar y un fosfato, pero tienen bases nitrogenadas de diferentes tamaños. Debido a esto, los dos grupos diferentes se sintetizan de diferentes maneras. Sin embargo, toda síntesis de nucleótidos requiere el uso de pirofosfato de fosforribosilo (PRPP) que dona la ribosa y el fosfato necesarios para crear un nucleótido.
Síntesis de purinas
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La adenina y la guanina son los dos nucleótidos clasificados como purinas. En la síntesis de purinas, el PRPP se convierte en monofosfato de inosina o IMP. La producción de IMP a partir de PRPP requiere glutamina , glicina , aspartato y 6 ATP , entre otras cosas. [1] El IMP luego se convierte en AMP ( monofosfato de adenosina ) usando GTP y aspartato, que se convierte en fumarato . Si bien el IMP se puede convertir directamente en AMP, la síntesis de GMP ( monofosfato de guanosina ) requiere un paso intermedio, en el que se usa NAD + para formar el monofosfato de xantosina intermedio , o XMP. A continuación, el XMP se convierte en GMP mediante la hidrólisis de 1 ATP y la conversión de glutamina en glutamato . [1] AMP y GMP se pueden convertir en ATP y GTP , respectivamente, mediante quinasas que agregan fosfatos adicionales.
El ATP estimula la producción de GTP, mientras que el GTP estimula la producción de ATP. Esta regulación cruzada mantiene iguales las cantidades relativas de ATP y GTP. El exceso de cualquiera de los nucleótidos podría aumentar la probabilidad de mutaciones en el ADN, donde se inserta el nucleótido de purina incorrecto. [1]
El síndrome de Lesch-Nyhan es causado por una deficiencia de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa o HGPRT, la enzima que cataliza la reacción reversible de producir guanina a partir de GMP. Este es un defecto congénito ligado al sexo que causa una sobreproducción de ácido úrico junto con retraso mental, espasticidad y ganas de automutilarse. [1] [2] [3]
Síntesis de pirimidina
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Los nucleósidos de pirimidina incluyen citidina , uridina y timidina . La síntesis de cualquier nucleótido de pirimidina comienza con la formación de uridina. Esta reacción requiere aspartato , glutamina , bicarbonato y 2 moléculas de ATP (para proporcionar energía), así como PRPP que proporciona la ribosa-monofosfato. A diferencia de la síntesis de purinas, el grupo azúcar / fosfato de PRPP no se agrega a la base nitrogenada hasta el final del proceso. Una vez sintetizado el monofosfato de uridina, puede reaccionar con 2 ATP para formar trifosfato de uridina o UTP. La UTP se puede convertir en CTP (citidina-trifosfato) en una reacción catalizada por la CTP sintetasa . La síntesis de timidina primero requiere la reducción de la uridina a desoxiuridina ( ver la siguiente sección ), antes de que la base pueda metilarse para producir timidina. [1] [4]
El ATP , un nucleótido de purina, es un activador de la síntesis de pirimidina, mientras que el CTP, un nucleótido de pirimidina, es un inhibidor de la síntesis de pirimidina. Esta regulación ayuda a mantener similares las cantidades de purina / pirimidina, lo cual es beneficioso porque se requieren cantidades iguales de purinas y pirimidinas para la síntesis de ADN. [1] [5]
Las deficiencias de las enzimas implicadas en la síntesis de pirimidina pueden provocar la enfermedad genética Aciduria orótica que provoca una excreción excesiva de ácido orótico en la orina. [1] [6]
Conversión de nucleótidos en desoxinucleótidos
Los nucleótidos se elaboran inicialmente con ribosa como componente de azúcar, que es una característica del ARN . El ADN , sin embargo, requiere desoxi ribosa, a la que le falta el 2'-hidroxilo (grupo -OH) en la ribosa. La reacción para eliminar este -OH es catalizada por la ribonucleótido reductasa . Esta enzima convierte los NDP ( n ucleósido- d i p hosfato) en dNDP ( d eoxi n ucleósido- d i p hosfato). Los nucleótidos deben estar en forma de difosfato para que se produzca la reacción. [1]
Para sintetizar la timidina , un componente del ADN que solo existe en la forma desoxi, la uridina se convierte en desoxiuridina (por medio de la ribonucleótido reductasa ) y luego es metilada por la timidilato sintasa para crear timidina. [1]
Degradación de ácidos nucleicos.
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La descomposición del ADN y el ARN se produce de forma continua en la célula. Los nucleósidos de purina y pirimidina pueden degradarse a productos de desecho y excretarse o pueden recuperarse como componentes de nucleótidos. [4]
Catabolismo de pirimidina
La citosina y el uracilo se convierten en beta-alanina y luego en malonil-CoA, que es necesaria para la síntesis de ácidos grasos , entre otras cosas. La timina, por otro lado, se convierte en ácido β-aminoisobutírico que luego se usa para formar metilmalonil-CoA . Los esqueletos de carbono sobrantes, como acetil-CoA y succinil-CoA, pueden oxidarse luego mediante el ciclo del ácido cítrico . La degradación de pirimidina finalmente termina en la formación de amonio , agua y dióxido de carbono . El amonio puede entrar en el ciclo de la urea que ocurre en el citosol y las mitocondrias de las células. [4]
Las bases de pirimidina también se pueden recuperar. Por ejemplo, la base de uracilo se puede combinar con ribosa-1-fosfato para crear monofosfato de uridina o UMP. También se puede realizar una reacción similar con timina y desoxirribosa-1-fosfato . [7]
Las deficiencias en las enzimas implicadas en el catabolismo de la pirimidina pueden conducir a enfermedades como la deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa, que tiene efectos neurológicos negativos. [8]
Catabolismo de purinas
La degradación de las purinas tiene lugar principalmente en el hígado de los seres humanos y requiere una variedad de enzimas para degradar las purinas en ácido úrico. Primero, el nucleótido perderá su fosfato a través de la 5'-nucleotidasa . El nucleósido, adenosina, luego se desamina e hidroliza para formar hipoxantina mediante adenosina desaminasa y nucleosidasa, respectivamente. Luego, la hipoxantina se oxida para formar xantina y luego ácido úrico a través de la acción de la xantina oxidasa . El otro nucleósido de purina, la guanosina, se escinde para formar guanina. Luego, la guanina se desamina a través de la guanina desaminasa para formar xantina que luego se convierte en ácido úrico. El oxígeno es el aceptor de electrones final en la degradación de ambas purinas. Luego, el ácido úrico se excreta del cuerpo en diferentes formas dependiendo del animal. [4]
Las bases libres de purina y pirimidina que se liberan en la célula generalmente se transportan intercelularmente a través de las membranas y se recuperan para crear más nucleótidos mediante el rescate de nucleótidos . Por ejemplo, adenina + PRPP -> AMP + PPi. Esta reacción requiere la enzima adenina fosforribosiltransferasa . La guanina libre se recupera de la misma manera, excepto que requiere hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa .
Los defectos en el catabolismo de las purinas pueden provocar una variedad de enfermedades, incluida la gota , que se debe a la acumulación de cristales de ácido úrico en varias articulaciones, y la deficiencia de adenosina desaminasa , que causa inmunodeficiencia . [9] [10] [11]
Interconversión de nucleótidos
Una vez que se sintetizan los nucleótidos, pueden intercambiar fosfatos entre sí para crear moléculas de mono, di y trifosfato. La conversión de un nucleósido-difosfato (NDP) en un nucleósido-trifosfato (NTP) es catalizada por el nucleósido difosfato quinasa , que utiliza ATP como donante de fosfato. De manera similar, la nucleósido-monofosfato quinasa lleva a cabo la fosforilación de los nucleósido-monofosfatos. La adenilato quinasa es una quinasa nucleósido-monofosfato específica que funciona solo sobre la adenosina-monofosfato. [1] [7]
Ver también
- Metabolismo de los carbohidratos
- ADN
- Ácido nucleico
- Metabolismo proteico
- ARN
Referencias
- ^ a b c d e f g h i j k Voet, Donald; Voet, Judith; Pratt, Charlotte (2008). Fundamentos de la bioquímica: la vida a nivel molecular (3ª ed.). Hoboken, Nueva Jersey: Wiley. ISBN 9780470129302.
- ^ Nyhan, WL (1973). "El síndrome de Lesch-Nyhan". Revisión anual de medicina . 24 : 41–60. doi : 10.1146 / annurev.me.24.020173.000353 . PMID 4575865 .
- ^ "Lesch-Nyhan" . Lesch-Nyhan.org . Consultado el 31 de octubre de 2014 .
- ^ a b c d Nelson, David L .; Cox, Michael M .; Lehninger, Albert L. (2008). Principios de bioquímica de Lehninger (5 ed.). Macmillan. ISBN 978-0716771081.
- ^ "Metabolismo de nucleótidos II" . Estado de Oregon . Archivado desde el original el 11 de febrero de 2017 . Consultado el 20 de octubre de 2014 .
- ^ Bailey, CJ (2009). "Aciduria orótica y uridina monofosfato sintasa: una reevaluación". Revista de enfermedades metabólicas hereditarias . 32 : S227-33. doi : 10.1007 / s10545-009-1176-y . PMID 19562503 . S2CID 13215215 .
- ^ a b "Metabolismo de nucleótidos" . La página de bioquímica médica . Consultado el 20 de octubre de 2014 .
- ^ "Deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa" . Referencia casera de la genética . Consultado el 31 de octubre de 2014 .
- ^ "Nucleótidos: su síntesis y degradación" . Bioquímica molecular II . Consultado el 20 de octubre de 2014 .
- ^ Kelley, RE; Andersson, HC (2014). "Trastornos de purinas y pirimidinas". Manual de neurología clínica . 120 : 827–38. doi : 10.1016 / B978-0-7020-4087-0.00055-3 . ISBN 9780702040870. PMID 24365355 .
- ^ "Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)" . Learn.Genetics . Archivado desde el original el 3 de noviembre de 2014 . Consultado el 31 de octubre de 2014 .
enlaces externos
- Libro de ácidos nucleicos (libro en línea gratuito sobre la química y biología de los ácidos nucleicos)
- Visión general interactiva del metabolismo de los ácidos nucleicos.