La viroterapia es un tratamiento que utiliza biotecnología para convertir virus en agentes terapéuticos reprogramando virus para tratar enfermedades. Hay tres ramas principales de la viroterapia: virus oncolíticos anticancerígenos , vectores virales para terapia génica e inmunoterapia viral.. Estas ramas utilizan tres tipos diferentes de métodos de tratamiento: sobreexpresión de genes, eliminación de genes y entrega de genes suicidas. La sobreexpresión de genes agrega secuencias genéticas que compensan los niveles bajos a cero de expresión génica necesaria. La eliminación de genes utiliza métodos de ARN para silenciar o reducir la expresión de genes que causan enfermedades. La entrega de genes suicidas introduce secuencias genéticas que inducen una respuesta apoptótica en las células, generalmente para matar los crecimientos cancerosos. [1] En un contexto ligeramente diferente, la viroterapia también puede referirse más ampliamente al uso de virus para tratar ciertas condiciones médicas al matar patógenos.
Viroterapia | |
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Especialidad | virología |
Historia
Chester M. Southam , investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center , fue pionero en el estudio de los virus como agentes potenciales para tratar el cáncer. [2]
Viroterapia oncolítica
La viroterapia oncolítica no es una idea nueva: ya a mediados de la década de 1950, los médicos notaron que los pacientes con cáncer que sufrían una infección viral no relacionada, o que habían sido vacunados recientemente, mostraban signos de mejoría; [3] Esto se ha atribuido en gran parte a la producción de interferón y factores de necrosis tumoral en respuesta a la infección viral, pero se están diseñando virus oncolíticos que se dirigen selectivamente y lisan solo células cancerosas.
En las décadas de 1940 y 1950, se realizaron estudios en modelos animales para evaluar el uso de virus en el tratamiento de tumores . [4] En las décadas de 1940 y 1950 se iniciaron algunos de los primeros ensayos clínicos en humanos con virus oncolíticos. [5] [6]
Mecanismo
Se cree que los virus oncolíticos logran sus objetivos mediante dos mecanismos: la destrucción selectiva de las células tumorales y el reclutamiento del sistema inmunológico del huésped . [7] [8] Uno de los principales desafíos en el tratamiento del cáncer es encontrar tratamientos que se dirijan a las células tumorales mientras ignoran las células huésped no cancerosas. Los virus se eligen porque pueden dirigirse a receptores específicos expresados por las células cancerosas que permiten la entrada del virus. Un ejemplo de esto es la focalización de CD46 en células de mieloma múltiple por el virus del sarampión . [9] La expresión de estos receptores a menudo aumenta en las células tumorales. [8] Los virus también pueden diseñarse para dirigirse a receptores específicos en las células tumorales. [8] Una vez que los virus han entrado en la célula tumoral, el rápido crecimiento y la división de las células tumorales, así como la capacidad disminuida de las células tumorales para combatir los virus, las hacen ventajosas para la replicación viral en comparación con las células no tumorales. [7] [8] La replicación de virus en las células tumorales hace que las células tumorales se lisen matándolas y también liberen una señal para activar el propio sistema inmunológico del huésped, superando la inmunosupresión . Esto se hace mediante la alteración del microambiente de las células tumorales que impide el reconocimiento por parte de las células inmunes del huésped. [8] Los antígenos tumorales y los patrones moleculares asociados al peligro también se liberan durante el proceso de lisis, lo que ayuda a reclutar células inmunes del huésped. [8] En la actualidad, se están utilizando y probando muchos virus, y todos difieren en su capacidad para lisar células, activar el sistema inmunológico y transferir genes.
Desarrollo clínico
A partir de 2019, hay más de 100 ensayos clínicos que analizan diferentes virus, cánceres, dosis, rutas y administraciones. La mayor parte del trabajo se ha realizado sobre el virus del herpes, el adenovirus y el virus de la vacuna, pero otros virus incluyen el virus del sarampión, el virus coxsackie, el virus de la polio, el virus de la enfermedad de Newcastle y más. [8] [10] Los métodos de administración probados incluyen intratumoral, intravenoso, intraperitoneal y más. [11] Los tipos de tumores que se están estudiando actualmente con virus oncolíticos incluyen tumores del SNC, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario y más. [10] La viroterapia oncolítica como monoterapia también se ha probado en combinación con otras terapias que incluyen quimioterapia, radioterapia, cirugía e inmunoterapia. [8] [10]
Aprobado para uso clínico
En 2015, la FDA aprobó la comercialización de talimogén laherparepvec , un virus del herpes modificado genéticamente, para tratar las lesiones de melanoma que no pueden operarse; a partir de 2019, es el único virus oncolítico aprobado para uso clínico. Se inyecta directamente en la lesión. [12] En 2016 no había evidencia de que extienda la vida de las personas con melanoma o de que prevenga la metástasis. [13] Se eliminaron dos genes del virus, uno que apaga las defensas de una célula individual y otro que ayuda al virus a evadir el sistema inmunológico, y se agregó un gen para el GM-CSF humano . El fármaco actúa replicándose en las células cancerosas, provocando su explosión; también fue diseñado para estimular una respuesta inmune, pero a partir de 2016, no había evidencia de esto. [14] [12] El fármaco fue creado y desarrollado inicialmente por BioVex, Inc. y fue continuado por Amgen , que adquirió BioVex en 2011. [15] Fue el primer virus oncolítico aprobado en Occidente. [14]
Otros
RIGVIR es un fármaco de viroterapia que fue aprobado por la Agencia Estatal de Medicamentos de la República de Letonia en 2004. [16] Es ECHO-7 de tipo salvaje , un miembro de la familia echovirus . [17] El uso potencial del echovirus como virus oncolítico para tratar el cáncer fue descubierto por la científica letona Aina Muceniece en las décadas de 1960 y 1970. [17] Los datos utilizados para registrar el medicamento en Letonia no son suficientes para obtener la aprobación para usarlo en los EE. UU., Europa o Japón. [17] [18] A partir de 2017, no había pruebas sólidas de que RIGVIR sea un tratamiento eficaz contra el cáncer . [19] [20] El 19 de marzo de 2019, el fabricante de ECHO-7, SIA LATIMA, anunció la retirada del medicamento de la venta en Letonia, citando razones financieras y estratégicas y una rentabilidad insuficiente. [21] Sin embargo, varios días después, un programa de televisión de investigación reveló que la Agencia Estatal de Medicamentos había realizado pruebas de laboratorio en los viales y encontró que la cantidad de virus ECHO-7 es mucho menor que la declarada por el fabricante. En marzo de 2019, se detuvo la distribución de ECHO-7 en Letonia. [22]
Desafíos y perspectivas de futuro
Aunque los virus oncolíticos están diseñados para dirigirse específicamente a las células tumorales, siempre existe la posibilidad de que los efectos fuera del objetivo provoquen síntomas que generalmente están asociados con ese virus. [7] El síntoma más común que se ha informado ha sido síntomas similares a los de la gripe. El virus HSV utilizado como virus oncolítico ha conservado su gen de timidina quinasa nativo, lo que le permite ser dirigido con antirretrovirales incluso en caso de efectos secundarios injustificados. [8]
Otros desafíos incluyen el desarrollo de un método óptimo de administración, ya sea directamente en el sitio del tumor o por vía intravenosa, y permitir el objetivo de múltiples sitios. [8] Los ensayos clínicos incluyen el seguimiento de la replicación viral y la propagación utilizando diversas técnicas de laboratorio para encontrar el tratamiento óptimo.
Otro desafío importante con el uso de virus oncolíticos como terapia es evitar el sistema inmunológico natural del huésped, que evitará que el virus infecte las células tumorales. [7] [8] Una vez que el virus oncolítico se introduce en el sistema del huésped, el sistema inmunológico de un huésped sano naturalmente intentará combatir el virus. Debido a esto, si menos virus puede llegar al sitio objetivo, puede reducir la eficacia del virus oncolítico. Esto lleva a la idea de que puede ser necesario inhibir la respuesta inmunitaria del huésped al principio del tratamiento, pero esto conlleva preocupaciones de seguridad. Debido a estos problemas de seguridad de la inmunosupresión , los ensayos clínicos han excluido a los pacientes inmunodeprimidos y que tienen infecciones virales activas.
Terapia génica viral
La terapia génica viral utiliza vectores virales modificados genéticamente para administrar genes terapéuticos a las células con disfunciones genéticas. [23]
Mecanismo
El uso de material viral para administrar un gen comienza con la ingeniería del vector viral. Aunque el mecanismo molecular del vector viral difiere de un vector a otro, hay algunos principios generales que se consideran.
En enfermedades que son secundarias a una mutación genética que causa la falta de un gen, el gen se vuelve a agregar. [24] [25] [26] En enfermedades que se deben a la sobreexpresión de un gen, la ingeniería genética viral puede ser introducido para desactivar el gen. [24] [27] [28] La terapia génica viral puede realizarse in vivo o ex vivo. [23] [29] En el primero, el vector viral se administra directamente al órgano o tejido del paciente. En el último, el tejido deseado se recupera primero, se modifica genéticamente y luego se transfiere de nuevo al paciente. Los mecanismos moleculares de la entrega de genes y / o la integración en las células varían según el vector viral que se utilice. [23] En lugar de administrar medicamentos que requieren tratamientos múltiples y continuos. La entrega de un gen tiene el potencial de crear una célula duradera que puede producir de forma continua un producto génico. [24]
Desarrollo clínico
Ha habido algunos usos clínicos exitosos de la terapia génica viral desde la década de 2000, específicamente con vectores de virus adenoasociados y terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos.
Aprobado para uso clínico
Virus adenoasociado
Los vectores elaborados a partir del virus adenoasociado son uno de los productos más establecidos que se utilizan en los ensayos clínicos en la actualidad. Inicialmente fue atractivo para el uso de terapia génica debido a que no se sabía que causara ninguna enfermedad junto con varias otras características. [29] También ha sido diseñado para que no se replique después de la entrega del gen. [29]
- En 2017, la FDA aprobó Spark Terapéutica ' Luxturna , un producto de terapia génica basada en vectores AAV para el tratamiento de RPE65 mutación asociada a la distrofia de la retina en adultos. [30] [31] Luxturna es la primera terapia génica aprobada en los EE. UU. Para el tratamiento de un trastorno monogenético. [30] [32] Está autorizado para su uso en la UE desde 2018. [33]
- En 2019, la FDA aprobó Zolgensma , un producto de terapia génica basado en vectores AAV para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en niños menores de dos años. [34] En agosto de 2019, es el tratamiento más caro del mundo, con un costo de más de dos millones de dólares . [35] Novartis todavía está buscando la aprobación de comercialización del medicamento en la UE a partir de 2019. [35]
Además, otros ensayos clínicos que involucran la terapia génica de AAV buscan tratar enfermedades como la hemofilia junto con diversas enfermedades neurológicas, cardiovasculares y musculares. [29]
Células T receptoras de antígeno quimérico
Las células T receptoras de antígenos quiméricos (células T CAR) son un tipo de inmunoterapia que utiliza la edición de genes virales. Los linfocitos T CAR utilizan un método ex vivo en el que los linfocitos T se extraen y se manipulan con un virus típicamente gammaretrovirus o lentivirus para reconocer proteínas específicas en las superficies celulares. [24] [36] Esto hace que los linfocitos T ataquen las células que expresan la proteína no deseada. Actualmente, dos terapias, Tisagenlecleucel y Axicabtagene ciloleucel, están aprobadas por la FDA para tratar la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma difuso de células B grandes, respectivamente. [24] Se están realizando ensayos clínicos para explorar sus posibles beneficios en neoplasias malignas sólidas. [24]
Otros
En 2012, la Comisión Europea aprobó Glybera , un producto de terapia génica basado en vectores AAV para el tratamiento de la deficiencia de lipoproteína lipasa en adultos. [37] Fue la primera terapia génica aprobada en la UE. [38] El medicamento nunca recibió la aprobación de la FDA en los EE. UU. Y fue descontinuado por su fabricante uniQure en 2017 debido a preocupaciones de rentabilidad. [39] A partir de 2019[actualizar]ya no está autorizado para su uso en la UE. [37]
Desafíos y perspectivas de futuro
Actualmente, todavía existen muchos desafíos de la terapia génica viral. Las respuestas inmunes a las terapias génicas virales plantean un desafío para el éxito del tratamiento. [40] Sin embargo, las respuestas a los vectores virales en sitios inmunes privilegiados , como el ojo, pueden reducirse en comparación con otros sitios del cuerpo. [40] [41] Al igual que con otras formas de viroterapia, la prevención de la edición del genoma fuera del objetivo es una preocupación. Además de la edición de genes virales, se ha demostrado que otras tecnologías de edición del genoma, como la edición de genes CRISPR, son más precisas con más control sobre la entrega de genes. [24] A medida que la edición del genoma se convierte en una realidad, también es necesario considerar las implicaciones éticas de la tecnología.
Inmunoterapia viral
La inmunoterapia viral es el uso de virus para estimular el sistema inmunológico del cuerpo. A diferencia de las vacunas tradicionales , en las que se utilizan virus / bacterias atenuados o muertos para generar una respuesta inmunitaria, la inmunoterapia viral utiliza virus modificados genéticamente para presentar un antígeno específico al sistema inmunológico. Ese antígeno podría ser de cualquier especie de virus / bacteria o incluso antígenos de enfermedades humanas, por ejemplo, antígenos del cáncer.
Las vacunas son otro método de viroterapia que utiliza virus atenuados o inactivados para desarrollar inmunidad a las enfermedades. Un virus atenuado es un virus debilitado que provoca una respuesta inmune natural en el huésped que a menudo es indetectable. El huésped también desarrolla una inmunidad potencialmente de por vida debido a la similitud del virus atenuado con el virus real. Los virus inactivados son virus muertos que presentan una forma del antígeno al huésped. Sin embargo, la respuesta inmune a largo plazo es limitada. [42]
Tratamiento para el cáncer
La inmunoterapia viral en el contexto del cáncer estimula el sistema inmunológico del cuerpo para luchar mejor contra las células cancerosas. En lugar de prevenir las causas del cáncer, como se pensaría tradicionalmente en el contexto de las vacunas, las vacunas contra el cáncer se utilizan para tratar el cáncer. [43] El mecanismo depende del virus y del tratamiento. Los virus oncolíticos, como se discutió en la sección anterior, estimulan el sistema inmunológico del huésped a través de la liberación de antígenos asociados a tumores durante la lisis, así como también a través de la alteración del microambiente del cáncer que les ayuda a evitar el sistema inmunológico del huésped. [8] Las células CAR T, también mencionadas en la sección anterior, son otra forma de inmunoterapia viral que utiliza virus para manipular genéticamente las células inmunitarias para matar las células cancerosas. [24]
Otros proyectos y productos
Viroterapia con protozoos
Se han explorado los virus como un medio para tratar infecciones causadas por protozoos . [44] [45] Uno de esos protozoos que se han explorado los posibles tratamientos de viroterapia es Naegleria fowleri, que causa meningoencefalitis amebiana primaria (MAP). Con una tasa de mortalidad del 95%, este eucariota causante de enfermedades tiene una de las muertes patógenas más altas conocidas. Los agentes quimioterapéuticos que se dirigen a esta ameba para tratar la PAM tienen dificultades para cruzar las barreras hematoencefálicas. Sin embargo, la evolución impulsada de virus virulentos de patógenos protozoarios (VVPP) puede ser capaz de desarrollar terapias virales que puedan acceder más fácilmente a esta enfermedad eucariota cruzando la barrera hematoencefálica en un proceso análogo a los bacteriófagos. Estas VVPP también serían autorreplicantes y, por lo tanto, requerirían una administración poco frecuente con dosis más bajas, reduciendo así potencialmente la toxicidad. [46] Si bien estos métodos de tratamiento para la enfermedad por protozoos pueden ser muy prometedores de una manera similar a la terapia viral con bacteriófagos, un peligro notable es la consecuencia evolutiva del uso de virus capaces de patogenicidad eucariota. Las VVPP habrán desarrollado mecanismos de inserción y replicación de ADN que manipulan proteínas de superficie eucariotas y proteínas de edición de ADN. Por lo tanto, la ingeniería de VVPP debe controlar los virus que pueden mutar y, por lo tanto, unirse a las proteínas de la superficie y manipular el ADN del huésped infectado.
Ver también
- Cáncer
- Terapia de genes
- Virus oncolítico
- Vector
- Virosoma , usando virus modificados para la administración de fármacos
Referencias
- ^ Stephen, Sam. "Cómo la ciencia está utilizando virus para mejorarlo - CPI" . IPC . Consultado el 31 de octubre de 2018 .
- ^ Sepkowitz, Kent (24 de agosto de 2009). "West Nile hizo su debut en Estados Unidos en la década de 1950, en una jeringa de médico" . The New York Times . pag. D5.
- ^ Kelly, E; Russell, SJ (abril de 2007). "Historia de los virus oncolíticos: génesis de la ingeniería genética" . Terapia molecular . 15 (4): 651–9. doi : 10.1038 / sj.mt.6300108 . PMID 17299401 .
- ^ Moore, AE (mayo de 1949). "El efecto destructivo del virus de la encefalitis del Lejano Oriente ruso en el sarcoma 180 de ratón trasplantable". Cáncer . 2 (3): 525–34. doi : 10.1002 / 1097-0142 (194905) 2: 3 <525 :: AID-CNCR2820020317> 3.0.CO; 2-O . PMID 18131412 .
- ^ "Viroterapia clínica: cuatro ensayos clínicos de importancia histórica" .
- ^ Huebner, RJ; Rowe, WP; Schatten, WE; Smith, RR; Thomas, LB (noviembre-diciembre de 1956). "Estudios sobre el uso de virus en el tratamiento del carcinoma de cuello uterino" . Cáncer . 9 (6): 1211–8. doi : 10.1002 / 1097-0142 (195611/12) 9: 6 <1211 :: AID-CNCR2820090624> 3.0.CO; 2-7 . PMID 13383455 .
- ^ a b c d Engeland, Christine; Bell, John. "Introducción a la viroterapia oncolítica". Métodos Mol Biol . doi : 10.1007 / 978-1-4939-9794-7_1 . PMID 31486028 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l Lawler, Sean; Speranza, Maria-Carmela; Cho, Choi-Fong. "Virus oncolíticos en el tratamiento del cáncer una revisión" . JAMA Oncol . doi : 10.1001 / jamaoncol.2016.2064 . PMID 27441411 .
- ^ Ong, Hooi Hooi Tin; Timm, Michael M; Greipp, Philip R; Greipp, Philip R .; Dispenzieri, Angela; Russell, Stephen J .; Peng, Kah-Whye. "El virus del sarampión oncolítico se dirige a una alta expresión de CD46 en células de mieloma múltiple". Hematología experimental . doi : 10.1016 / j.exphem.2006.03.002 . PMID 16728275 .
- ^ a b c Zheng, Meijun; Huang, Jianhan; Tong, Aiping; Yang, Hui. "Virus oncolíticos para la terapia del cáncer: barreras y avances recientes" . Mol Ther Oncolytics . doi : 10.1016 / j.omto.2019.10.007 . PMID 31872046 .
- ^ Harrington, Kevin; Freeman, Daniel J .; Kelly, Beth; Harper, James; Soria, Jean-Charles. "Optimización de la viroterapia oncolítica en el tratamiento del cáncer" . Nat Rev Drug Discov . doi : 10.1038 / s41573-019-0029-0 . PMID 31292532 .
- ^ a b Fukuhara, H; Ino, Y; Todo, T (3 de agosto de 2016). "Terapia con virus oncolíticos: una nueva era del tratamiento del cáncer al amanecer" . Ciencia del cáncer . 107 (10): 1373-1379. doi : 10.1111 / cas.13027 . PMC 5084676 . PMID 27486853 .
- ^ "Etiqueta Imlygic" (PDF) . FDA. Octubre de 2015 . Consultado el 16 de octubre de 2016 .Para actualizaciones de etiquetas, consulte la página de índice de la FDA para BLA 125518
- ^ a b Bilsland, AE; Spiliopoulou, P; Evans, TR (2016). "Viroterapia: ¿terapia génica del cáncer por fin?" . F1000Research . 5 : 2105. doi : 10.12688 / f1000research.8211.1 . PMC 5007754 . PMID 27635234 .
- ^ "Amgen para comprar BioVex, fabricante de medicamentos contra el cáncer" . Bloomberg News a través de The New York Times . 24 de enero de 2011.
- ^ "Latvijas Zāļu reģistrs" . www.zva.gov.lv . Consultado el 17 de diciembre de 2017 .
- ^ a b c Babiker, HM; Riaz, IB; Husnain, M; Borad, MJ (2017). "Viroterapia oncolítica que incluye Rigvir y terapias estándar en melanoma maligno" . Viroterapia oncolítica . 6 : 11-18. doi : 10.2147 / OV.S100072 . PMC 5308590 . PMID 28224120 .
- ^ "Estudio de viabilidad para el registro del medicamento RIGVIR en la Agencia Europea de Medicina" . Comisión Europea . 2016-01-08. Archivado desde el original el 2 de noviembre de 2016 . Consultado el 2 de noviembre de 2016 .
Sin embargo, se impide un mayor uso y comercialización en la UE, ya que las regulaciones de la UE requieren que los medicamentos contra el cáncer se registren de forma centralizada a través de la Agencia Europea de Medicina (EMA). No se consideran los registros nacionales.
- ^ Gorski D (18 de septiembre de 2017). "Rigvir: Otra terapia contra el cáncer dudosa y no probada que debe evitarse" . Medicina basada en la ciencia.
- ^ Gorski, David (25 de septiembre de 2017). "La verdad sobre el cáncer" de Ty Bollinger y la comercialización poco ética de la viroterapia contra el cáncer no comprobada Rigvir " . Medicina basada en la ciencia .
- ^ "La distribución de medicamentos de rigvir en Letonia se detuvo temporalmente" . 2019-03-19.
- ^ "El tratamiento del cáncer con rigvir en el centro de una nueva controversia" .
- ^ a b c "¿Cómo funciona la terapia génica?" . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.: Referencia de origen genético . Consultado el 5 de diciembre de 2019 .
- ^ a b c d e f g h Dunbar, Cynthia; Alto, Katherine; Joung, J. Keith; Kohn, Keiya; Sadelain, Michel. "La terapia genética llega a la mayoría de edad" . Ciencia . doi : 10.1126 / science.aan4672 . PMID 29326244 .
- ^ "Terapia génica - Clínica Mayo" . www.mayoclinic.org . Consultado el 5 de diciembre de 2019 .
- ^ Cruz, Deanna; Burmester, James K. (2006). "Terapia génica para el tratamiento del cáncer: pasado, presente y futuro" . Investigación y Medicina Clínica . 4 (3): 218-227. doi : 10.3121 / cmr.4.3.218 . ISSN 1539-4182 . PMC 1570487 . PMID 16988102 .
- ^ "Terapia génica - Clínica Mayo" . www.mayoclinic.org . Consultado el 5 de diciembre de 2019 .
- ^ Cruz, Deanna; Burmester, James K. (2006). "Terapia génica para el tratamiento del cáncer: pasado, presente y futuro" . Investigación y Medicina Clínica . 4 (3): 218-227. doi : 10.3121 / cmr.4.3.218 . ISSN 1539-4182 . PMC 1570487 . PMID 16988102 .
- ^ a b c d Li, Chengwen; Samulski, R. Judas. "Ingeniería de vectores de virus adenoasociados para terapia génica". Nat Rev Genet . doi : 10.1038 / s41576-019-0205-4 . PMID 32042148 .
- ^ a b "La FDA aprueba una nueva terapia génica para tratar a pacientes con una forma poco común de pérdida de visión hereditaria" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . 2017-12-18 . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
- ^ "Prospecto - LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl)" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
- ^ Stein, Rob (19 de diciembre de 2017). "La primera terapia genética para enfermedades hereditarias obtiene la aprobación de la FDA" . NPR.org . Consultado el 26 de noviembre de 2019 .
- ^ "Luxturna: EPAR - Descripción general de la medicina" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
- ^ "Prospecto - ZOLGENSMA" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
- ^ a b Erman, Michael (7 de agosto de 2019). "Novartis dice que conocía los problemas con los datos de Zolgensma antes de la aprobación de Estados Unidos" . Reuters . Consultado el 26 de noviembre de 2019 .
- ^ Feins, Steven; Kong, Weimin; Williams, Erik F .; Milone, Michael C .; Fraietta, Joseph A. "Una introducción a la inmunoterapia de células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) para el cáncer humano" . Soy J Hematol . doi : 10.1002 / ajh.25418 . PMID 30680780 .
- ^ a b "Glybera: EPAR - Resumen para el público" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
- ^ Gallagher, James (2 de noviembre de 2012). "Terapia génica: Glybera aprobado por la Comisión Europea" . BBC News . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
- ^ "uniQure anuncia que no solicitará la renovación de la autorización de comercialización para Glybera en Europa" (PDF) . uniQure . Consultado el 25 de noviembre de 2019 .
- ^ a b Bessis, N .; GarciaCozar, FJ; Boissier, M.-C. (2004). "Respuestas inmunes a vectores de terapia génica: influencia sobre la función del vector y los mecanismos efectores" . Terapia génica . 11 (1): S10 – S17. doi : 10.1038 / sj.gt.3302364 . ISSN 1476-5462 . PMID 15454952 .
- ^ Zhou, Ru; Caspi, Rachel R (18 de enero de 2010). "Privilegio inmunológico ocular" . Informes de biología F1000 . 2 . doi : 10.3410 / B2-3 . ISSN 1757-594X . PMC 2948372 . PMID 20948803 .
- ^ Servicios, Departamento de Salud y Humanos de EE. UU. "Vaccines.gov" . www.vaccines.gov .
- ^ "Vacunas contra el cáncer y sus efectos secundarios" . cancer.org . Consultado el 28 de enero de 2021 .
- ^ Keen, CE (2013). "Más allá de la terapia con fagos: viroterapia de enfermedades protozoarias". Microbiología del futuro . 8 (7): 821–823. doi : 10.2217 / FMB.13.48 . PMID 23841627 .
- ^ Hyman, P .; Atterbury, R .; Barrow, P. (2013). "Pulgas y pulgas pequeñas: viroterapia para infecciones parasitarias". Tendencias en microbiología . 21 (5): 215–220. doi : 10.1016 / j.tim.2013.02.006 . PMID 23540830 .
- ^ Keen, Eric C (julio de 2013). "Más allá de la terapia con fagos: viroterapia de enfermedades protozoarias". Microbiología del futuro . 8 (7): 821–823. doi : 10.2217 / fmb.13.48 . PMID 23841627 .
Otras lecturas
- Ring, Christopher JA; Blair, Edward D. (2000). Virus de ingeniería genética: desarrollo y aplicaciones . Oxford: Biografía. ISBN 978-1859961032. OCLC 45828140 .