Las variedades de adenovirus se han explorado ampliamente como vector viral para terapia génica y también como virus oncolítico . [1]
De los muchos virus diferentes que se están explorando en busca de potencial oncolítico, un adenovirus fue el primero en ser aprobado por una agencia reguladora, la cepa H101 genéticamente modificada . Obtuvo la aprobación regulatoria en 2005 de la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos (SFDA) de China para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello. [2] [3]
Ingeniería de adenovirus oncolítico
Hasta ahora, los adenovirus han pasado por tres generaciones de desarrollo. [4] Algunas de las estrategias para la modificación de adenovirus se describen a continuación.
Atenuación
Para que se produzca la replicación del adenovirus, la célula huésped debe ser inducida a la fase S por proteínas virales que interfieren con las proteínas del ciclo celular. El gen adenoviral E1A es responsable de la inactivación de varias proteínas, incluido el retinoblastoma , lo que permite la entrada en la fase S. El gen del adenovirus E1B55kDa coopera con otro producto adenoviral, E4ORF6, para inactivar p53 , previniendo así la apoptosis . Inicialmente se propuso que un adenovirus mutante que carece del gen E1B55kDa, dl1520 (ONYX-015), podría replicarse selectivamente en células deficientes en p53 .
Un adenovirus condicionalmente replicativo (CRAd) con una deleción de 24 pares de bases en el dominio de unión al retinoblastoma de la proteína E1A ( Ad5- Δ24E3 ) no puede silenciar el retinoblastoma y, por lo tanto, no puede inducir la fase S en las células huésped. [5] Esto restringe Ad5-Δ24E3 a la replicación solo en células en proliferación, como las células tumorales.
Orientación
El grupo de adenovirus más comúnmente utilizado es el serotipo 5 (Ad5), cuya unión a las células huésped se inicia mediante interacciones entre el virus coxsackie celular y el receptor de adenovirus (CAR), y el dominio knob del trímero de la proteína de la cubierta del adenovirus . La CAR es necesaria para la infección por adenovirus. [6] Aunque se expresa ampliamente en las células epiteliales , la expresión de CAR en los tumores es extremadamente variable, lo que genera resistencia a la infección por Ad5. [6] La reorientación de Ad5 desde CAR a otro receptor que se expresa de forma ubicua en las células cancerosas puede superar esta resistencia. [6]
- Moléculas adaptadoras
- Se pueden administrar moléculas adaptadoras biespecíficas junto con el virus para redirigir el tropismo de la proteína de la cubierta viral. Estas moléculas son proteínas de fusión que se componen de un anticuerpo generado contra el dominio de la protuberancia de la proteína de la cubierta del adenovirus, fusionado a un ligando natural para un receptor de la superficie celular. [7] Se ha demostrado que el uso de moléculas adaptadoras aumenta la transducción viral. Sin embargo, los adaptadores añaden complejidad al sistema y el efecto de la unión de la molécula adaptadora sobre la estabilidad del virus es incierto.
- Modificación de la proteína de la capa
- Este método implica modificar genéticamente el dominio de la fibra de la proteína de la cubierta viral para alterar su especificidad. Los péptidos cortos añadidos al extremo C-terminal de la proteína de la cubierta alteraron con éxito el tropismo viral. [8] La adición de péptidos más grandes al extremo C-terminal no es viable porque reduce la integridad del adenovirus, posiblemente debido a un efecto sobre la trimerización de las fibras. La proteína de la fibra también contiene una estructura de bucle HI, que puede tolerar inserciones de péptidos de hasta 100 residuos sin efectos negativos sobre la integridad del adenovirus. Un motivo RGD insertado en el bucle HI de la proteína del botón de fibra cambia la especificidad hacia las integrinas , que con frecuencia se sobreexpresan en el adenocarcinoma de esófago . [8] [9] Cuando se combinan con una forma de dirección no transduccional, estos virus demostraron ser agentes terapéuticos eficaces y selectivos para el adenocarcinoma de esófago.
- Orientación transcripcional
- Este enfoque aprovecha el promotor desregulado para impulsar y controlar la expresión de genes adenovirales. Por ejemplo, la expresión de la enzima ciclooxigenasa-2 (Cox-2) está elevada en una variedad de cánceres y tiene una expresión baja en el hígado, lo que la convierte en un promotor específico de tumores adecuado. AdCox2Lluc es un CRAd dirigido contra el adenocarcinoma de esófago al colocar los genes tempranos bajo el control de un promotor Cox-2 (los adenovirus tienen dos genes tempranos, E1A y E1B, que son esenciales para la replicación). [9] Cuando se combina con el direccionamiento transduccional, AdCox2Lluc mostró potencial para el tratamiento del adenocarcinoma de esófago. Cox-2 también es un posible candidato promotor específico de tumores para otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de ovario.
- Un promotor específico de tumor adecuado para el cáncer de próstata es el antígeno específico de próstata (PSA), cuya expresión está muy elevada en el cáncer de próstata. CN706 es un CRAd con un promotor específico de tumor de PSA que dirige la expresión del gen adenoviral E1A, necesario para la replicación viral. El título de CN706 es significativamente mayor en células positivas a PSA. [10]
- Desorientación postranscripcional
- Otra capa de regulación que ha surgido para controlar la replicación adenoviral es el uso de sitios diana artificiales de microARN (miARN) o elementos de respuesta de miARN (MRE). La expresión diferencial de miARN entre tejidos sanos y tumores permite manipular virus oncolíticos para que su capacidad de replicarse se vea alterada en los tejidos de interés al tiempo que permite su replicación en las células tumorales.
Tejido / tipo celular | MiARN enriquecido | Uso del MRE | Referencias |
---|---|---|---|
Hígado | miR-122 | Prevenir la toxicidad hepática, hepatotoxicidad. | [11] |
Músculo | miR-133, miR-206 | Previene la inflamación muscular, miositis. | [12] |
Páncreas | miR-148a | Promover la focalización del tumor de páncreas | [13] |
Próstata | miR-143, miR-145 | Promover la focalización del tumor de próstata | [14] |
Neurona | miR-124 | Promover la orientación a los astrocitos | [15] |
Ejemplos de
Oncorino (H101)
H101 y el muy similar Onyx-015 se han diseñado para eliminar un mecanismo de defensa viral que interactúa con un gen humano normal p53 , que con mucha frecuencia está desregulado en las células cancerosas. [3] A pesar de las promesas de los primeros trabajos de laboratorio in vivo , estos virus no infectan específicamente las células cancerosas, pero aún así destruyen preferentemente las células cancerosas. [3] Si bien se desconocen las tasas de supervivencia general, las tasas de respuesta a corto plazo se duplican aproximadamente con el H101 más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. [3] Parece funcionar mejor cuando se inyecta directamente en un tumor y cuando no se suprime la fiebre resultante. [3] La terapia sistémica (como la infusión a través de una vía intravenosa) es deseable para tratar la enfermedad metastásica. [16] Ahora se comercializa con la marca Oncorine . [17]
Ónix-015 ( dl 1520)
Onyx-015 (originalmente llamado Ad2 / 5 dl1520 [18] [19] ) es un virus oncolítico experimental creado por ingeniería genética de un adenovirus . [18] [20] Se ha probado como un posible tratamiento para el cáncer. El E1B 55kDa gen ha sido eliminado permitiendo que el virus para replicar selectivamente en y lisan p53 deficientes células cancerosas . [21]
Evolución dirigida
La investigación tradicional se ha centrado en la especie C Adenovirus serotipo 5 (Ad5) para crear vacunas oncolíticas para el uso potencial como tratamiento del cáncer. Sin embargo, datos recientes sugieren que puede no ser el mejor serotipo de virus para derivar todos los agentes oncolíticos para el tratamiento de neoplasias malignas humanas. [22] Por ejemplo, las vacunas oncolíticas basadas en el serotipo Ad5 tienen una eficacia clínica relativamente baja como monoterapias. [23] [24] [25] [26] La necesidad de una mayor potencia (infectividad y actividad lítica) ha llevado a una búsqueda ampliada que incluye un mayor número de serotipos de adenovirus menos estudiados.
ColoAd1
Un adenovirus oncolítico que no pertenece a la especie C actualmente en desarrollo es ColoAd1 . Fue creado mediante un proceso de "evolución dirigida". Esto implica la creación de nuevas variantes virales o serotipos dirigidos específicamente contra células tumorales mediante rondas de selección dirigida utilizando grandes poblaciones de virus precursores recombinantes generados aleatoriamente. La mayor biodiversidad producida por el paso de recombinación homóloga inicial proporciona un gran grupo aleatorio de candidatos virales que luego se pueden pasar a través de una serie de pasos de selección diseñados para conducir a un resultado preespecificado (por ejemplo, mayor actividad específica del tumor) sin requerir ningún conocimiento previo. de los mecanismos virales resultantes que son responsables de ese resultado. [27] Una aplicación particular de este enfoque produjo ColoAd1, que es un nuevo virus oncolítico del Grupo B quimérico Ad11p / Ad3 con especificidad para el cáncer de colon humano y un amplio espectro de actividad anticancerígena en tumores sólidos comunes. [27] La eficacia terapéutica de ColoAd1 se está evaluando actualmente en tres ensayos clínicos en curso (consulte el Registro de ensayos clínicos de la UE para obtener más detalles). La potencia de ColoAd1 se puede mejorar aún más mediante el uso de transgenes terapéuticos, que se pueden introducir en el genoma de ColoAd1 sin comprometer la selectividad o la actividad del virus. Estudios recientes con ColoAd1 han demostrado un mecanismo único de muerte celular similar a la oncosis con expresión de marcadores de muerte celular inflamatoria y formación de ampollas en la membrana celular y han destacado los mecanismos por los cuales ColoAd1 altera el metabolismo de la célula huésped para facilitar la replicación. [28] [29]
Fondo
Los tumores se forman en las células cuando las mutaciones en genes implicados en el control del ciclo celular y la apoptosis se acumulan con el tiempo. [30] La mayoría de los tumores estudiados tienen defectos en la vía supresora de tumores p53 . [31] p53 es un factor de transcripción que juega un papel en la apoptosis , el ciclo celular y la reparación del ADN . Bloquea la progresión celular en respuesta al estrés celular o al daño del ADN. Muchos virus se replican alterando el ciclo celular y explotando las mismas vías que están alteradas en las células cancerosas. [32] Las proteínas E1B producidas por adenovirus protegen a la célula infectada al unirse y degradar los factores de transcripción p53, [33] evitando que se dirija a la célula para la apoptosis. Esto permite al virus replicarse, empaquetar su genoma, lisar la célula y diseminarse a nuevas células.
Esto dio lugar a la idea de que un adenovirus alterado podría usarse para atacar y eliminar las células cancerosas. Onyx-015 es un adenovirus que se desarrolló en 1987 con la función del gen E1B anulado , [34] lo que significa que las células infectadas con Onyx-015 son incapaces de bloquear la función de p53. Si Onyx-015 infecta una célula normal , con un gen p53 en funcionamiento , se evitará que se multiplique por la acción del factor de transcripción p53. Sin embargo, si Onyx-015 infecta una célula deficiente en p53, debería poder sobrevivir y replicarse, lo que da como resultado la destrucción selectiva de las células cancerosas.
Ensayos clínicos
ColoAd1 de PsiOxus Therapeutics ha entrado en un estudio clínico de fase I / II con su vacuna oncolítica. La fase I del ensayo reclutó pacientes con tumores sólidos metastásicos y mostró evidencia de replicación del virus dentro de los sitios del tumor después de la administración intravenosa. La segunda fase del estudio ColoAd1 incluirá la comparación de la inyección intratumoral frente a la intravenosa para examinar la replicación viral, la diseminación viral, la necrosis tumoral y las respuestas inmunitarias antitumorales (consulte el Registro de ensayos clínicos de la UE para obtener más detalles).
ONYX-015 ( dl 1520) / H101
Las patentes para el uso terapéutico de ONYX-015 pertenecen a ONYX Pharmaceuticals [35] [36] y se utilizó en combinación con los agentes quimioterapéuticos estándar cisplatino y 5-fluorouracilo para combatir los tumores de cabeza y cuello. [37] Onyx-015 se ha probado ampliamente en ensayos clínicos, y los datos indican que es seguro y selectivo para el cáncer. [38] Sin embargo, se ha demostrado un efecto terapéutico limitado después de la inyección y no se detectó la propagación sistémica del virus. [39] ONYX-015 cuando se combinó con quimioterapia , sin embargo, demostró ser razonablemente eficaz en una proporción de casos. Durante estos ensayos surgieron una plétora de informes desafiando la selectividad p53 subyacente, con algunos informes que muestran que en algunos cánceres con un p53 de tipo salvaje, ONYX-015 en realidad lo hizo mejor que en sus contrapartes p53 mutante. Estos informes ralentizaron el avance a través de los ensayos de fase III en los EE. UU., Sin embargo, recientemente China autorizó ONYX-015 para uso terapéutico como H101 . [40] El desarrollo ulterior de Onyx-015 se abandonó a principios de la década de 2000, y los derechos exclusivos se concedieron a la empresa china Shanghai Sunway Biotech. El 17 de noviembre de 2005, la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos de China aprobó el H101 , un adenovirus oncolítico similar al Onyx-015 (E1B-55K / E3B eliminado), para su uso en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer de nasofaringe refractario en estadio avanzado . [41] [42] Fuera de China, el impulso a la clínica para ONYX-015 se ha interrumpido en gran medida por razones financieras y hasta que se pueda encontrar un mecanismo real . [43]
Ver también
- Virus oncolítico
- AAV oncolítico
- Virus del herpes oncolítico
- Viroterapia
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enlaces externos
- Información sobre el adenovirus oncolítico