Activador del receptor del ligando kappa- Β del factor nuclear ( RANKL ), también conocido como miembro 11 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral ( TNFSF11 ), citoquina inducida por activación relacionada con el TNF ( TRANCE ), ligando de osteoprotegerina ( OPGL ) y factor de diferenciación de osteoclastos ( ODF ) ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen TNFSF11 . [5] [6]
RANKL se conoce como una proteína de membrana de tipo II y es miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF). [7] Se ha identificado que RANKL afecta el sistema inmunitario y controla la regeneración y remodelación ósea. RANKL es un gen regulador de la apoptosis , un compañero de unión de la osteoprotegerina (OPG), un ligando para el receptor RANK y controla la proliferación celular modificando los niveles de proteínas de Id4 , Id2 y ciclina D1 . [8] [9]RANKL se expresa en varios tejidos y órganos, incluidos: músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino delgado, glándula suprarrenal, osteoblastos, células epiteliales de las glándulas mamarias, próstata y páncreas. [9] La variación en los niveles de concentración de RANKL en varios órganos reconfirma la importancia de RANKL en el crecimiento de tejidos (particularmente el crecimiento óseo) y las funciones inmunitarias dentro del cuerpo.
El nivel de expresión de RANKL no se correlaciona linealmente con el efecto de este ligando. La alta expresión proteica de RANKL se detecta comúnmente en los pulmones , el timo y los ganglios linfáticos . La baja expresión de proteínas se encuentra en la médula ósea , el estómago , la sangre periférica , el bazo , la placenta , los leucocitos , el corazón , la tiroides y el músculo esquelético . [9]Mientras que la médula ósea expresa niveles bajos de RANKL, RANKL juega un papel fundamental para el metabolismo óseo adecuado. Esta molécula unida a la superficie (también conocida como CD254), que se encuentra en los osteoblastos , sirve para activar los osteoclastos , que tienen una participación crítica en la resorción ósea . La actividad osteoclástica se desencadena a través del RANKL unido a la superficie de los osteoblastos que activa el receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANK) unido a la superficie de los osteoclastos . Estudios recientes sugieren que en los huesos posnatales, el osteocito es la principal fuente de RANKL que regula la remodelación ósea. [10] [11] [12] [13]El RANKL derivado de otros tipos de células contribuye a la pérdida ósea en condiciones que implican inflamación , como la artritis reumatoide , y en lesiones líticas causadas por cáncer , como el mieloma múltiple .
RANKL se puede expresar en tres formas moleculares diferentes que consisten en: (1) proteína transmembrana trimérica, (2) forma secretada primaria y (3) ectodominio truncado . [14] RANKL se identifica como parte de la familia TNF; RANKL se clasifica específicamente en TNFSF11, el miembro de la superfamilia de ligandos TNF. RANKL está compuesto por 314 aminoácidos y originalmente se describió que tenía una secuencia genética que contenía 5 exones . [15] [16] Entre los exones, el exón 1 codificó los dominios proteicos intracelulares y transmembrana y los exones 2-5 codificaron los dominios extracelulares. [15]Los dominios extracelulares de RANKL son similares a otros miembros de la familia TNF en lo que respecta a la homología estructural y pueden escindirse de la superficie celular. [15] Aunque actualmente se desconoce la función y la importancia de la proteína ancla 11 de la quinasa A ( AKAP11 ), AKAP11 se encuentra inmediatamente aguas arriba de RANKL para todas las especies que tienen un gen RANKL. [16] La corriente arriba de AKAP11 puede sugerir que existe un proceso regulador complejo que regula el nivel de expresión de RANKL.