La subunidad beta del proteasoma tipo 8 , conocida como subunidad beta-5i del proteasoma 20S, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen PSMB8 . [4] [5] [6] Esta proteína es una de las 17 subunidades esenciales (subunidades alfa 1-7, subunidades beta constitutivas 1-7 y subunidades inducibles que incluyen beta1i , beta2i , beta5i ) que contribuye al ensamblaje completo de 20S proteasomacomplejo. En particular, la subunidad beta del proteasoma de tipo 5, junto con otras subunidades beta, se ensamblan en dos anillos heptaméricos y, posteriormente, en una cámara proteolítica para la degradación del sustrato. Esta proteína contiene actividad "similar a la quimotripsina" y es capaz de escindir grandes residuos hidrófobos de péptido. [7] El proteasoma eucariotaproteínas degradables reconocidas, incluidas proteínas dañadas para fines de control de calidad de proteínas o componentes proteicos reguladores clave para procesos biológicos dinámicos. Las subunidades constitutivas beta1, beta2 y beta 5 (nomenclatura sistemática) pueden reemplazarse por sus contrapartes inducibles beta1i, 2i y 5i cuando las células están bajo tratamiento con interferón-γ. El complejo de proteasoma resultante se convierte en el llamado inmunoproteasoma. Una función esencial del complejo de proteasoma modificado, el inmunoproteasoma, es el procesamiento de numerosos epítopos de células T restringidos por MHC de clase I. [8]
PSMB8 |
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Identificadores |
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Alias | PSMB8 , ALDD, D6S216, D6S216E, JMP, LMP7, NKJO, PSMB5i, RING10, subunidad beta 8 del proteasoma, PRAAS1, subunidad beta 8 del proteasoma 20S |
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Identificaciones externas | OMIM : 177046 MGI : 1346527 HomoloGene : 56499 GeneCards : PSMB8 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (humano) [1] |
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| Banda | 6p21.32 | Comienzo | 32,840,717 pb [1] |
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Final | 32,844,679 pb [1] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad endopeptidasa • actividad peptidasa • GO: proteína de unión 0001948 • actividad de tipo treonina endopeptidasa • actividad hidrolasa
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Componente celular | • citoplasma • citosol • complejo de espermatoproteasoma • nucleoplasma • complejo de proteasoma • exosoma extracelular • núcleo • complejo de núcleo de proteasoma • complejo de núcleo de proteasoma, complejo de subunidad beta
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Proceso biológico | • diferenciación celular • procesamiento y presentación de antígenos • regulación del proceso metabólico de aminoácidos celulares • procesamiento de antígenos y presentación de antígenos peptídicos exógenos a través del MHC de clase I, dependiente de TAP • regulación de la estabilidad del ARNm • proceso del sistema inmunológico • regulación positiva de la vía de señalización canónica de Wnt • proteína polyubiquitination • estimuladora C-tipo lectina receptor vía de señalización • factor de necrosis tumoral mediada por vía de señalización • MAPK cascada • proteolisis • Fc-epsilon receptor vía de señalización • NIK / señalización de NF-kappaB • interferón de tipo I vía de señalización • anafase de la promoción de complejos -proceso catabólico dependiente • proteólisis implicada en el proceso catabólico de proteínas celulares • vía de señalización del receptor de células T • diferenciación de células grasas • regulación negativa de la vía de señalización Wnt canónica • regulación de la actividad endopeptidasa • proceso catabólico de proteínas dependiente de ubiquitina mediado por proteasomas • GO: 0022415 viral proceso • Vía de señalización Wnt, cel plana l vía de polaridad • regulación negativa de la transición G2 / M del ciclo celular mitótico • desubiquitinación de proteínas • proceso catabólico de proteínas dependientes de ubiquitina proteasomal dependiente de SCF • transporte transmembrana • regulación de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II en respuesta a la hipoxia • proteína postraduccional modificación • regulación de la diferenciación de células madre hematopoyéticas • proceso catabólico proteína proteasomal • proteasomal ubiquitina-independiente proceso catabólico proteína • interleucina-1 mediada por vía de señalización • regulación de la transición de fase del ciclo celular mitótico
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | ENSG00000230669 ENSG00000206298 ENSG00000230034 ENSG00000235715 ENSG00000231631
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ENSG00000204264 ENSG00000226201 ENSG00000236443 |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | | |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 32,84 - 32,84 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | [3] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Gene
Este gen codifica un miembro de la familia de proteasoma tipo B, también conocida como familia T1B, que es una subunidad beta del núcleo 20S. Este gen se encuentra en la región de clase II del MHC (complejo mayor de histocompatibilidad). La expresión de este gen es inducida por interferón gamma y este producto génico reemplaza la subunidad catalítica 3 (subunidad beta 5 del proteasoma) en el inmunoproteasoma. Se requiere procesamiento proteolítico para generar una subunidad madura. Se han identificado dos transcripciones alternativas que codifican dos isoformas; ambas isoformas se procesan para producir la misma subunidad madura. [6] El gen PSMB8 humano tiene 7 exones y se localiza en la banda cromosómica 6p21.3.
Estructura proteica
La subunidad beta del proteasoma de la proteína humana tipo 8 tiene un tamaño de 23 kDa y está compuesta por 204 aminoácidos. El pI teórico calculado de esta proteína es 7,59.
Ensamblaje complejo
El proteasoma es un complejo de proteinasa multicatalítico con una estructura central 20S muy ordenada. Esta estructura de núcleo en forma de barril se compone de 4 anillos apilados axialmente de 28 subunidades no idénticas: los dos anillos extremos están formados cada uno por 7 subunidades alfa, y los dos anillos centrales están formados cada uno por 7 subunidades beta. Tres subunidades beta ( beta1 , beta2 , beta5 ) contienen cada una un sitio activo proteolítico y tienen preferencias de sustrato distintas. Los proteasomas se distribuyen a través de las células eucariotas a una alta concentración y escinden los péptidos en un proceso dependiente de ATP / ubiquitina en una vía no lisosomal . [9] [10]
Las funciones de las proteínas están respaldadas por su estructura terciaria y su interacción con socios asociados. Como una de las 28 subunidades del proteasoma 20S, la subunidad beta del proteasoma proteico tipo 2 contribuye a formar un entorno proteolítico para la degradación del sustrato. Las pruebas de las estructuras cristalinas del complejo de proteasoma 20S aislado demuestran que los dos anillos de las subunidades beta forman una cámara proteolítica y mantienen todos sus sitios activos de proteólisis dentro de la cámara. [10] Al mismo tiempo , los anillos de las subunidades alfa forman la entrada para los sustratos que ingresan a la cámara proteolítica. En un complejo de proteasoma 20S inactivado, la puerta de entrada a la cámara proteolítica interna está protegida por las colas N-terminales de la subunidad alfa específica. Este diseño de estructura único evita el encuentro aleatorio entre los sitios activos proteolíticos y el sustrato de la proteína, lo que hace que la degradación de la proteína sea un proceso bien regulado. [11] [12] El complejo de proteasoma 20S, por sí solo, suele ser funcionalmente inactivo. La capacidad proteolítica de la partícula del núcleo 20S (CP) se puede activar cuando CP se asocia con una o dos partículas reguladoras (RP) en uno o ambos lados de los anillos alfa. Estas partículas reguladoras incluyen complejos de proteasoma 19S, complejo de proteasoma 11S, etc. Después de la asociación CP-RP, la confirmación de ciertas subunidades alfa cambiará y, en consecuencia, provocará la apertura de la puerta de entrada del sustrato. Además de los RP, los proteasomas 20S también pueden activarse eficazmente mediante otros tratamientos químicos suaves, como la exposición a niveles bajos de dodecilsulfato de sodio (SDS) o NP-14. [12] [13]
La subunidad beta-5i del proteasoma 20S (nomenclatura sistemática) se expresa originalmente como un precursor con 276 aminoácidos. El fragmento de 72 aminoácidos en el péptido N-terminal es esencial para el plegamiento de proteínas adecuado y el posterior ensamblaje del complejo. En la etapa final del ensamblaje del complejo, el fragmento N-terminal de la subunidad beta5i se escinde, formando la subunidad beta5i madura del complejo 20S. [14] Durante el ensamblaje basal, se requiere un procesamiento proteolítico para generar una subunidad madura. La subunidad beta5i solo se presenta en el inmunoproteasoma y es reemplazada por la subunidad beta5 (subunidad beta 5 del proteasoma) en el complejo constitutivo del proteasoma 20S.
El proteasoma y sus subunidades son de importancia clínica por al menos dos razones: (1) un ensamblaje complejo comprometido o un proteasoma disfuncional puede estar asociado con la fisiopatología subyacente de enfermedades específicas, y (2) pueden explotarse como dianas farmacológicas para fines terapéuticos. intervenciones. Más recientemente, se han realizado más esfuerzos para considerar el proteasoma para el desarrollo de nuevos marcadores y estrategias de diagnóstico. Una comprensión mejorada y completa de la fisiopatología del proteasoma debería conducir a aplicaciones clínicas en el futuro.
Los proteasomas forman un componente fundamental para el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) [15] y el correspondiente control de calidad de las proteínas celulares (PQC). La ubiquitinación de proteínas y la posterior proteólisis y degradación por parte del proteasoma son mecanismos importantes en la regulación del ciclo celular , el crecimiento y diferenciación celular , la transcripción de genes, la transducción de señales y la apoptosis . [16] Posteriormente, un ensamblaje y función comprometidos del complejo de proteasoma conducen a actividades proteolíticas reducidas y la acumulación de especies de proteínas dañadas o mal plegadas. Dicha acumulación de proteínas puede contribuir a la patogenia y las características fenotípicas en enfermedades neurodegenerativas, [17] [18] enfermedades cardiovasculares, [19] [20] [21] respuestas inflamatorias y enfermedades autoinmunes, [22] y respuestas sistémicas al daño del ADN que conducen a neoplasias malignas . [23]
Varios estudios experimentales y clínicos han indicado que las aberraciones y desregulaciones del UPS contribuyen a la patogénesis de varios trastornos neurodegenerativos y miodegenerativos, incluida la enfermedad de Alzheimer , [24] la enfermedad de Parkinson [25] y la enfermedad de Pick , [26] esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , [26] Enfermedad de Huntington , [25] Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob , [27] y enfermedades de las neuronas motoras, enfermedades por poliglutamina (PolyQ), distrofias musculares [28] y varias formas raras de enfermedades neurodegenerativas asociadas con la demencia . [29] Como parte del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), el proteasoma mantiene la homeostasis de las proteínas cardíacas y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la lesión isquémica cardíaca , [30] la hipertrofia ventricular [31] y la insuficiencia cardíaca . [32] Además, se está acumulando evidencia de que el UPS juega un papel esencial en la transformación maligna. La proteólisis de UPS juega un papel importante en las respuestas de las células cancerosas a las señales estimulantes que son críticas para el desarrollo del cáncer. En consecuencia, la expresión génica por degradación de factores de transcripción , como p53 , c-jun , c-Fos , NF-κB , c-Myc , HIF-1α, MATα2, STAT3 , proteínas de unión a elementos reguladas por esterol y receptores de andrógenos son todos controlado por el UPS y por lo tanto involucrado en el desarrollo de diversas neoplasias malignas. [33] Además, el UPS regula la degradación de productos génicos supresores de tumores como la poliposis coli adenomatosa ( APC ) en el cáncer colorrectal, retinoblastoma (Rb). y el supresor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL), así como varios protooncogenes ( Raf , Myc , Myb , Rel , Src , Mos , ABL ). El UPS también participa en la regulación de las respuestas inflamatorias. Esta actividad generalmente se atribuye al papel de los proteasomas en la activación de NF-κB, que además regula la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF-α , IL-β, IL-8 , moléculas de adhesión ( ICAM-1 , VCAM-1 , P-selectina ) y prostaglandinas y óxido nítrico (NO). [22] Además, el UPS también juega un papel en las respuestas inflamatorias como reguladores de la proliferación de leucocitos, principalmente a través de la proteólisis de ciclinas y la degradación de los inhibidores de CDK . [34] Por último, los pacientes con enfermedades autoinmunes con LES , síndrome de Sjögren y artritis reumatoide (AR) exhiben predominantemente proteasomas circulantes que pueden aplicarse como biomarcadores clínicos. [35]
Durante el procesamiento del antígeno para el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I, el proteasoma es la principal maquinaria de degradación que degrada el antígeno y presenta los péptidos resultantes a los linfocitos T citotóxicos. [36] [37] Se ha considerado que el inmunoproteasoma juega un papel fundamental en la mejora de la calidad y cantidad de ligandos de clase I generados.
La proteína PSMB8 tiene un papel clínico significativo en enfermedades autoinmunes y reacciones inflamatorias . Por ejemplo, los pacientes con una mutación homocigótica sin sentido (G197V) en la subunidad del inmunoproteasoma , β tipo 8 (PSMB8) sufrieron respuestas autoinflamatorias que incluían fiebre recurrente y eritema nodular junto con lipodistrofia . Esta mutación aumentó los intermediarios de ensamblaje de los inmunoproteasomas, lo que resultó en una disminución de la función del proteasoma y una acumulación de proteínas acopladas a ubiquitina en los tejidos del paciente. En la piel y las células B del paciente , la IL-6 también se expresó en gran medida y hubo una expresión reducida de PSMB8. Además, la regulación a la baja de PSMB8 también inhibió la diferenciación de adipocitos murinos y humanos in vitro, mientras que una inyección de ARNip contra Psmb8 en piel de ratón podría reducir el volumen de tejido adipocitario. Por tanto, PSMB8 puede ser un componente y regulador esencial no solo para la inflamación, sino también en la diferenciación de adipocitos, lo que indica que los inmunoproteasomas pueden tener funciones pleiotrópicas para mantener la homeostasis de una variedad de tipos de células. [38] Posteriormente, además de las enfermedades autoinmunes, la proteína PSMB8 también se relacionó en el diagnóstico del síndrome de lipodistrofia. [39] A veces se involucran trastornos de la glicosilación. Recientemente se ha descubierto que algunas formas determinadas genéticamente se deben a síndromes autoinflamatorios vinculados a una anomalía del proteasoma a través de PSMB8. Resultan en un síndrome de lipodistrofia que se presenta secundariamente con fiebre, dermatosis y paniculitis , [39] [40] y síndrome de Nakajo-Nishimura, [41] una enfermedad inflamatoria y debilitante hereditaria distinta que se origina en Japón. Los pacientes con síndrome de Nakajo-Nishimura, desarrollan fiebre alta periódica y erupciones nodulares similares a eritemas, y progresan gradualmente con atrofia lipomuscular en la parte superior del cuerpo, principalmente la cara y las extremidades superiores, para mostrar el característico aspecto facial delgado y dedos largos en palillo con contracturas articulares. . [42]